一、急性心肌梗死经皮腔内冠状动脉成形术并发症的防治（论文文献综述）
胡振振[1]（2020）在《冠状动脉原位病变在药物涂层球囊成形术后靶病变再狭窄的相关危险因素分析》文中指出背景冠心病（coronary heart disease,CHD）是一种因冠状动脉发生粥样硬化或痉挛引起的管腔狭窄或闭塞,导致心肌缺血坏死而引起的心脏病,是危害我国城乡居民生命健康的常见病。CHD的治疗方法包括药物保守治疗、冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft,CABG）和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention,PCI）。由于外科手术创伤大、恢复慢,PCI已成为治疗CHD患者的主要方法。PCI术后靶病变处再狭窄是影响患者预后的主要原因之一,尽管随着药物洗脱支架（drug-eluting stent,DES）的应用,再狭窄的发生率已显着降低,但再狭窄的发生仍有10%。大量研究证实影响PCI术后再狭窄的因素有许多,比如:糖尿病、高脂血症、支架或球囊的种类、病变的类型等。药物涂层球囊（drug coated balloon,DCB）是一种继DES之后新的经皮冠状动脉介入治疗方法,它通过将均匀涂于球囊表面的抗增殖药物快速释放于靶病变血管壁处,以达到抗血管内膜增生的目的。DCB在冠状动脉支架内再狭窄（in stent restenosis,ISR）的治疗中显示出了良好的有效性及安全性,在治疗包括小血管病变及分叉病变等原位病变时也体现了一定的优势。但是关于冠状动脉原位病变在药物涂层球囊成形术后靶病变再狭窄的相关危险因素在国内外鲜有研究。目的探究冠状动脉原位病变在药物涂层球囊成形术后靶病变再狭窄的相关危险因素资料与方法纳入2016.01-2019.01于郑州大学第一附属医院因冠状动脉原位病变成功行DCB成形术并于我院复查冠状动脉造影（coronary angiography,CAG）的冠心病患者134例,根据复查造影结果将患者分为再狭窄组和无再狭窄组,其中再狭窄组24例,男性17例,平均年龄60.3±11.2岁;无再狭窄组110例,男性84例,平均年龄59.0±10.9岁。两组患者中共计156支血管成功行DCB成形术,其中29支靶血管再狭窄,127支无再狭窄。单因素分析用χ2检验或t检验比较两组的临床资料（年龄、性别、吸烟史、高血压史、糖尿病史等）、靶病变特征（靶血管直径、靶病变位置、靶病变长度、预扩张球囊类型等）。采用多因素Logistic回归分析的方法分析再狭窄的相关因素。结果1.患者临床资料中,再狭窄组患者的高血压（66.7%vs43.6%,P=0.041）、糖尿病（58.3%vs 33.6%,P=0.024）及吸烟史（62.5%vs 38.2%,P=0.029）高于无再狭窄组,差异有统计学意义;2.靶病变的特征中,与无再狭窄组相比,再狭窄组靶病变长度更长（18.9±5.3mm vs 16.8±4.2mm,P=0.021）,切割球囊/棘突球囊预扩张的比例低（48.3%VS 76.4%,P=0.002）,差异有统计学意义。3.多因素Logistic回归分析结果示,糖尿病（OR=3.002,95%CI:1.164～7.744）、吸烟（OR=2.682,95%CI:1.038～6.949）是患者发生再狭窄的独立危险因素（P<0.05）;靶病变长度（OR=1.113,95%CI:1.012～1.225）是靶病变再狭窄的独立危险因素,切割球囊/棘突球囊预扩张（OR=0.284,95%CI:0.121～0.666）是其保护因素（P<0.05）。结论糖尿病、吸烟、靶病变长度是冠状动脉原位病变在DCB成形术后靶病变再狭窄的独立危险因素,切割球囊/棘突球囊预扩张是其保护因素。
袁芳[2]（2019）在《冠心病介入治疗的疗效特点分析》文中进行了进一步梳理目的:目前对于冠心病患者的治疗方法主要采用介入治疗法,本文基于此,选取我院（威海市立医院）的冠心病患者的治疗案例为研究对象,采用常规治疗和介入治疗两种方法进行疗效对比,以此来评价介入治疗对老年冠心病患者的治疗效果。材料与方法:选取来我院在2017年1月到2017年12月期间接受冠心病治疗的患者120例,将120例患者分成对照组（60例）和研究组（60例）,其中研究组又分为高龄组和低龄组,高龄组30例,均≥75岁,低龄组30例,均≤60岁;对照组患者进行的常规治疗,研究组进行的经皮腔内冠状动脉成形术以及支架的植入手术。所有患者均在术前服用了阿司匹林、氯吡格雷达到负荷剂量300mg。经外周动脉径路应用Judkin方法常规行QCA分析,采用ACC/AHC标准对冠脉病变分型。即是经右侧股动脉或右侧桡动脉穿刺,在此基础之上放置进6F或者7F血管鞘,先行冠状动脉造影,根据造影结果从患者的具体情况入手,即有无病变以及病变的严重程度等来进行考察,之后再决定是否可以对患者进行支架置入的手术。根据经验而言,置入的支架也需要符合合适的比例,比如对于直径>2.5mm的病变血管,选择的支架和血管直径比例一般为1.1或1.2:1。在本研究当中研究组实行的介入治疗,对照组实行的常规治疗。在手术之后,均要求患者长期规律服用阿斯匹林100mg/d和氯毗格雷75mg/d至少维持12个月。并且这两组患者术后还需正常服用其他冠心病治疗药物:硝酸酯类,血管紧张素转换酶抑制剂,β-受体阻滞剂和他汀类药物。在两组患者出院之后,也坚持服用在住院期间的药物。置入支架成功标准为:（1）管腔残余狭窄<20%;（2）TIMI血流3级;（3）患者在住院期间没有主要临床并发症（如死亡、非致死性心肌梗死、急诊冠脉搭桥及再发心绞痛）。完全血运重建的标准:扩张所有狭窄>70%的血管。术后1月、3月、6月、12月作为时间节点进行随访跟踪及数据采集。主要采用三种分析方法,（1）描述性分析:对研究对象的基本情况进行描述性的分析。（2）单因素统计分析:根据所提供的资料的类型,计数资料的组间差异比较用X2检验,计量资料的组间差异比较用t检验（正态资料）和Mann-Whitney进行检验（非正态资料）进行统计分析。（3）多因素统计分析:采用多元线性回归进行多因素分析,选取住院天数、病变支数、年龄等因素为自变量,筛选方法为逐步回归,变量进入标准为0.05,退出标准为0.10。本课题采取多种研究方法,（1）定性分析方法:对我院的心脏内科专家,医院的管理人员专家等进行访谈,了解我院冠心病介入治疗的详细情况,在访问的基础之上做好记录,以此为资料进行分析。（2）文献研究方法:通过网络或者图书馆的方式查阅与本课题相关的文献资料,进行整理和分析,在以往学者教授研究的基础之上对本课题进行研究,给与本课题的研究充分的观点和资料来源。（3）回顾性调查:根据本院所选取的病例的住院病例,比如年龄、性别、入院方式、出院转归、住院天数等等方面,摘取一些跟本课题研究有关的信息,将这些信息填入相对应的调查表当中,为本课题的研究提供回顾性的来源资料。（4）随访调查:对于本院的研究对象用电话访问,或者面对面的访问方式,获取与本课题有关的访问数据,并将这些数据填入到表格当中,以此为本课题的研究提供充分的来源资料。结果:1、在我院接受介入治疗和常规治疗的120例冠心病患者的对比研究结果表明,手术之后,研究组的患者得并发症的人数较少,60例病例当中仅1人出现了并发症,而对照组患者有5人出现了并发症。从研究组和对照组患者在出院的时候的好转情况来看,研究组的好转率明显要高于对照组。研究组60例病例全部表现好转,而对照组只有43人表现好转。2、75岁以上的高龄组患者中患冠脉多支病变的人数更多。多支血管病变,复杂血管病变（B2,C型）,闭塞病变,弥漫病变等患者病例明显要高于低龄组。但是单支病变及完全血运重建率高龄组显着低于低龄组（P<0.0.5或P<0.001）。高龄组和低龄组的靶病变血管的分布以及PCI即刻成功率无差异（P>0.005）。高龄组的PCI成功率为97.3%。3、随访结果:高龄组患者进行PCI手术之后无论是否进行完全性血运重建介入治疗,在住院期间的心性死亡,非致死性心肌梗塞的概率和低龄组没有显着的差异。对于高龄组30例病例进行PCI治疗的,随访一年的MACE心性死亡,非致死性心肌梗死的发生率都没有显着的差异。高龄组和低龄组临床造影随访率没有差异（P>0.05）。结论:1、老年患者一般而言患有的基础疾病比较多,例如糖尿病、高血压病、高尿酸血症、血脂紊乱等等疾病,所以老年患者得冠心病的情况一般比较复杂,其中三支以及多支病变的比例比较高,在入院的患者当中伴有心肌梗死的病例比较多,病情一般比较严重。对于老年人冠心病患者而言,介入治疗的疗效明显好于常规治疗。2、本研究中低龄组和高龄组成功率及严重并发症发生率无统计学意义差别,结果表明采用较成熟的介入手术,对于老龄冠心病患者的治疗是具有一定安全性。3、研究中高龄冠心病患者行择期介入治疗的,不论是否完全血运重建,二者一年的临床终点没有显着性差异。因此采用对高龄冠心病患者行部分血运重建介入治疗是可行的。
张润军[3]（2019）在《pH和ROS双响应性靶向纳米药物的构建及其防治血管再狭窄的应用研究》文中研究说明研究背景:心血管疾病（CVD）是全世界发病率和死亡率的主要原因。据估计,心血管病每年可导致1790万人死亡,约占全球死亡总数的31%。研究表明,血管炎症与多种心血管疾病的发病机制密切相关,如动脉粥样硬化、心肌梗死、再狭窄、颅内动脉瘤和主动脉瘤、卒中和外周动脉疾病。通过调节参与炎症反应的不同分子和细胞过程,已经有大量的治疗方法被研究用来预防和治疗心血管病。尽管在临床前研究方面取得了重大成果,但大多数已检测的抗炎药物的理想疗效尚未在临床实践中得到充分证明。在很大程度上,这可能与治疗分子递送到血管炎症部位的效率低下有关,这是由于它们的非特异性分布和从循环中被快速消除造成的。即使是炎症血管内局部吸收的药物,由于扩散不受控制,滞留时间也很短。近年来,基于纳米粒的靶向治疗被认为是一种很有前景的策略,可以特异性地递送不同的治疗和成像药物,用于检测或治疗血管炎症。尤其广泛的纳米粒已被设计作为靶向载体治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、缺血再灌注损伤、严重的肢体缺血、再狭窄、腹主动脉瘤和缺血性卒中。在这些例子当中,聚合脂质纳米粒、脂质体、重组高密度脂蛋白、来源于细胞的囊泡、无机纳米粒和金属纳米粒以及混合纳米粒被用于递送治疗药物,从小分子药物、多肽/蛋白质到核酸,治疗与血管炎症相关的心血管疾病。除了通过受损的内皮细胞层或EPR效应被动靶向到血管病变部位,纳米粒还可通过调节它们的物理性质（如几何结构和顺应性）,分子基团的修饰或特殊细胞膜的功能化,使血管靶向效率得到进一步提高。另一方面,可以根据血管炎症部位异常变化的生物化学信号,设计合成纳米粒的组成成份,有针对性地释放药物载荷。然而,这些血管靶向纳米治疗的转化仍然具有很大的挑战性。虽然直接调控抗原特异性亲和力可以增强纳米粒在血管的聚集,但仅用分子基团修饰后,纳米粒的靶向效率仍然非常有限。对于以细胞膜为基础的仿生策略衍生的纳米药物治疗,其相对复杂的配方流程和不明确的成分可能会妨碍其后续的大规模生产和临床研究。此外,需要进一步改进对感兴趣的血管病变部位的不可控的释放。越来越多的证据表明,双重或多重刺激响应性纳米粒能够在其作用的部位更精准地控制负载药物的释放,大大提高了药物的递送效率。在这方面,对多种生物化学信号或生物化学/物理信号敏感的纳米粒已被广泛用于肿瘤、糖尿病、炎症等多种疾病的靶向治疗。然而,基于这些响应性纳米粒治疗的临床转化并不简单,在很大程度上主要是由于更复杂的药物研发,尤其是在可重复性和质量控制方面。此外,针对目前大多数靶向血管的响应性纳米载体,体内安全性是另外一个重要的问题,尤其对于慢性疾病的治疗,因为大多数静脉注射纳米粒被单核吞噬细胞系统清除并聚集于肝脏和脾脏等器官。因此,亟待开发能够响应与血管炎症相关的生物化学信号,具有理想的靶向能力和良好的药物控释性能且更为有效和安全的纳米药物递送平台。通过对环糊精的化学功能化,最近开发了一系列在酸性和氧化应激条件下具有高度可调控水解行为的响应性材料。体外细胞培养和不同动物模型的在体实验研究结果证明,基于这些载体材料构建的纳米粒对低pH值和高ROS刺激具有较好的响应性及良好的生物安全性。鉴于血管内皮损伤后局部存在炎症微酸性环境和增高的氧化应激,通过整合优化活性氧和pH响应性的环糊精材料的比例,构建活性氧和pH双响应性纳米粒,可以作为一种新型有效和安全的纳米平台,用于血管炎症部位的药物递送。此外,结合分子靶向策略还可以进一步增强血管的靶向性和体内双响应性纳米粒治疗的有效性。本研究课题基于前期合成的pH响应性和活性氧（ROS）响应性的载体材料,以雷帕霉素为模型药物,构建了pH和ROS双响应的纳米药物递送系统,在大鼠颈动脉球囊损伤的血管炎症模型中,通过与非响应性、pH或ROS单一响应性纳米粒治疗比较,考察和评价了pH和ROS双响应性纳米粒的治疗优势以及双响应性主动靶向载药纳米粒在体防治血管再狭窄的效果。研究内容:1.基于β-CD的载体材料的合成1.1 pH响应性β-环糊精材料（ACD）的合成先将1 g β-CD 溶解在8 mL无水DMSO中,然后加入4 mL的2-甲氧基丙烯（MP）,磁力搅拌溶解并与有机试剂充分混匀,最后加入16 mg的吡啶对甲苯磺酸盐（PTS）。室温条件下反应3 h,然后加入0.3 mL三乙胺终止反应。得到的产物加超纯水沉淀,离心,洗涤3次冻干得到白色粉末。1.2 活性氧响应性β-环糊精材料（OCD）的合成将5.55 g 4-PBAP加入到36 mL无水二氯甲烷（DCM）中充分溶解,然后加入7.65 g 1,1’-羰基二咪唑（CDI）。室温条件下磁力搅拌反应0.5 h,再加入40 mL DCM,用30 mL超纯水洗涤三次。再用饱和NaCL洗涤有机相,无水Na2SO4干燥,真空浓缩得到 CDI 活化的 PBAP（CDI-PBAP）。随后,将 250 mg β-CD 和 1.52 g CDI-PBAP 加入至20 mL无水二甲基亚砜中,再加入800 mg DMAP反应过夜。最后,加入超纯水沉淀、离心收集,洗涤三次后冻干得到白色粉末。采用FT-IR和1H NMR对合成的上述两种响应性载体材料进行表征。2.不同纳米粒的制备采用纳米沉淀/自组装法制备基于不同材料的载RAP纳米粒。具体过程如下:精确称取 50 mg PLGA,ACD,OCD或ACD/OCD以不同的质量比混合（80:20、60:40、50:50、40:60、20:80）的载体材料和10 mg RAP共同溶于2 mL有机溶剂中,得到有机相。对于PLGA和ACD纳米粒,使用乙腈;OCD纳米粒,使用无水甲醇;ACD/OCD采用1:1（v/v）无水甲醇和乙腈混合溶剂制备有机相。另将0.6 mL卵磷脂无水乙醇溶液（10mg/mL）和9 mg DSPE-PEG2000溶解在10 mL的去离子水中,油浴加热至65℃ 1 h。然后,将有机相缓慢加入至上述的预热溶液中,磁力搅拌2 h。最后获得的纳米粒溶液用去离子水透析24 h,冻干后即得到不同的载RAP纳米粒（RAP/ACD NP,RAP/AOCD NP,RAP/OCD NP及RAP/PLGA NP）。空白纳米粒,Cy5或Cy7.5荧光标记的纳米粒均通过类似的方法制备获得3.不同纳米粒的表征不同NPs在水溶液中的粒径及粒径分布,Zeta电位通过马尔文粒径仪检测。取新鲜制备的纳米混悬液,滴加到载膜铜网上,室温晾干后透射电子显微镜下观察纳米粒子形态并拍照采集图像。同样将制备好的纳米粒混悬液滴加至云母片,喷金晾干后采用透射电子显微镜观察纳米粒形态并拍照采集图像。载RAP纳米粒在加入适量无水甲醇和乙腈混合溶液后离心,取上清通过高效液相色谱法（HPLC）检测RAP载药量。此外,Cy5或Cy7.5的含量通过荧光光谱仪测定。4.不同空白纳米粒体外水解实验将不同的纳米粒分别分散于pH 5、pH 6、pH 7.4以及加入1 mM H202 0.01 M的PBS缓冲液中。37℃孵育不同时间后,于设定时间点采集样品测定纳米粒溶液在500 nm波长处的透光率。最后,根据透光率计算纳米粒的水解百分比。5.载雷帕霉素纳米粒的体外药物释放实验将新鲜制备冻干的pH/ROS双响应性载RAP纳米粒5 mg分别分散在8 mL不同pH值（pH 5、pH 6、pH 7.4）以及加入 1 mM H2O2 0.01 M 的 PBS 缓冲液中,置于37℃孵箱内震荡混匀。在既定的不同时间点,将含有纳米粒的溶液以19118 g离心,取适量上清液并补充等量相同介质。HPLC检测RAP药物浓度,绘制纳米粒的药物累积释放曲线。单一响应性载药纳米粒RAP/ACD NP和RAP/OCD NP仍用相同的方法检测其不同时间点的累积药物释放量,绘制相应药物释放曲线。6.纳米粒的细胞吞噬实验将鼠主动脉血管平滑肌细胞株（MOVAS）以2×105个/孔的密度接种于12孔板中,孵育24小时后,去除培养基并加入相同浓度的Cy5荧光标记的不同纳米粒,在37℃条件下与平滑肌细胞孵育不同的时间。观察前,用溶酶体探针LysoTracker Green染色标记晚期核内体和溶酶体,DAPI染色细胞核。采用共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）观察并采集荧光图像。同样,在平滑肌细胞孵育24小时后,加入不同浓度梯度的Cy5标记基于不同载体制备的纳米粒与细胞共同孵育6小时后,考察细胞对纳米粒的剂量依赖性吞噬。另外,通过流式细胞术定量细胞对Cy5标记的不同纳米粒的吞噬,荧光活化细胞分选（FACS）测定荧光强度。考察孵育时间及纳米粒剂量对血管平滑肌细胞吞噬行为的影响。7.不同载雷帕霉素纳米粒体外抑制rVSMCs增殖和迁移的作用研究MOVAS细胞以5000个/孔的密度接种于96孔板,37℃孵箱培养24 h后,改为含有0.5%FBS的新鲜DMEM培养基,同时加入血小板源生长因子PDGF-BB（20 ng/mL）及RAP终浓度为1 μM的不同载RAP纳米药物（RAP,RAP/PLGA NP,RAP/ACD NP,RAP/OCD NP及RAP/AOCD NP）。正常对照组加入培养基,阳性对照组仅加入PDGF-BB,继续培养24h后,用CCK-8法检测细胞活性。采用8 μm孔径的Transwell小室评价载不同RAP纳米粒对PDGF-BB诱导的大鼠VSMCs迁移的影响。将MOVAS细胞以2×105个/孔的密度接种于12孔板中。37℃卵孵箱培养24 h后,改为含有0.5%FBS的新鲜DMEM培养基,同时加入血小板源生长因子PDGF-BB（20 ng/mL）及RAP终浓度为1 μM的不同载RAP纳米药物（RAP,RAP/PLGA NP,RAP/ACD NP,RAP/OCD NP 及 RAP/AOCD NP）与平滑肌细胞共同孵育。阳性对照组加入PDGF-BB,而正常对照组不加PDGF-BB和游离的雷帕霉素。6 h后,胰酶消化收集细胞,200μL培养基重悬,将不同治疗组的细胞分别加至Transwell上室,下室则加入600 μL含0.5%FBS和20 ng/mL PDGF-BB的培养基。孵箱内静置8 h后,用棉签轻轻擦去Transwell膜上方未迁移的细胞。4%多聚甲醛固定细胞,0.1%结晶紫染色。最后光学显微镜下观察拍照,随机选取5个视野计数染色细胞的数量并进行统计学分析。8.细胞周期检测MOVAS细胞以5×105个/孔的密度接种于6孔板,37℃孵箱培养24 h后,改为含有0.5%FBS的新鲜DMEM培养基,同时加入血小板源生长因子PDGF-BB及RAP终浓度为1 μM的不同载RAP纳米药物（RAP,RAP/PLGA NP,RAP/ACD NP,RAP/OCD NP及RAP/AOCD NP）。正常对照组加入培养基,阳性对照组加入PDGF-BB。细胞与不同载药纳米粒共同孵育24 h后,胰酶消化并收集细胞,70%乙醇固定,4℃孵育过夜。通过洗涤后,将不同载药纳米粒干预的细胞与RNase在37℃条件下孵育30分钟,然后用碘化丙啶在4℃避光条件下进行细胞染色30分钟。最后通过流式细胞术检测平滑肌细胞在G1、S、G2/M期的比例并进行统计分析。9.免疫印迹分析将MOVAS细胞分别与不同载RAP纳米粒共同孵育24 h后,胰酶消化细胞,加入细胞裂解液,使细胞完全裂解,然后4℃条件下,12000 g离心30 min,收集上清,用BCA试剂盒测定蛋白浓度,进一步通过Western blotting检测细胞周期相关蛋白的表达水平。将含有50 μg蛋白的样本在10%十二烷基磺酸钠（SDS）-聚丙烯酰胺凝胶上分离,电泳转移到硝酸纤维素膜上。5%脱脂牛奶封闭,在4℃条件下,将膜与一抗体孵育过夜:（1）Cyclin D1 抗体,稀释1:200;（2）p27kip1抗体,稀释1:250;（3）β-actin抗体,稀释1:1000。然后在37℃条件下,将膜与辣根过氧化物酶标记的二抗共同孵育1 h,二抗稀释倍数为1:1500。洗涤三次后,通过增强型化学发光试剂盒荧光成像显示特异性条带,同时进行半定量分析。10.不同纳米粒的细胞毒性实验研究将MOVAS细胞以10000个/孔的密度接种于96孔板,培养24 h后,加入不同浓度梯度的空白纳米粒（PLGA NP,ACD NP,OCD NP及AOCD NP）,共同孵育24 h后,CCK-8法检测细胞的活性。11.SD大鼠颈动脉球囊损伤再狭窄模型的建立雄性SD大鼠腹腔注射戊巴比妥麻醉起效后,颈部脱毛备皮,消毒,行颈前部正中切口,钝性分离皮下软组织及颈前肌肉组织,暴露颈动脉分叉,游离左侧颈总动脉及颈内、颈外动脉,将2F Fogarty取栓球囊导管由颈外动脉切口插入至颈总动脉近心端,PTCA压力泵以适当压力充盈球囊,旋转并回撤球囊至颈外动脉,重复三次,完全剥脱颈总动脉血管内皮。然后,尾静脉注射伊文思蓝评价血管内皮损伤情况。12.颈动脉损伤部位酸性炎症微环境和氧化应激水平的考察与评价采用细胞内pH荧光探针BCECF-AM对颈动脉损伤部位组织的pH值变化进行定性评价。在颈动脉球囊损伤模型建立后,于不同时间点取材损伤的颈动脉组织,O.C.T.包埋后,冰冻组织切片（8 pm）。然后,用10 μM ROS荧光探针DCFDA或5μM超氧阴离子荧光探针DHE分别对组织切片进行染色,检测球囊损伤局部组织ROS及超氧阴离子水平。另外,采用相应诊断试剂盒分别对损伤局部组织过氧化氢（H202）水平和超氧化物歧化酶（SOD）活性进行检测。ELISA试剂盒分别检测丙二醛（MDA）和髓过氧化物酶（MPO）的表达水平。同样,典型促炎细胞因子α-肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素1 β（IL-1 β）的表达水平也通过ELISA试剂盒分别检测。13.靶向Ⅳ型胶原的双响应性载RAP纳米粒的构建将靶向血管内皮下Ⅳ型胶原的多肽（KLWVLPKGGGC-Am）溶解在含有5 mmol/L EDTA的中性PBS缓冲液中,以二硫键/TCEP摩尔比1:1的比例,加入适量的TCEP断键溶液还原。然后,将多肽和DSPE-PEG-MAL以5:4的摩尔比,在4%乙醇溶液中,室温条件下磁力搅拌反应4h,合成KLWVLPKGGGC-DSPE-PEG三嵌段共聚物,未结合的游离肽通过透析去除。最后,将载体材料OCD/ACD以80:20质量比,DSPE-PEG-peptide/DSPE-PEG以1:9摩尔比混合,采用纳米沉淀自组装的方法,制备靶向IV型胶原的双响应性载RAP纳米粒。14.靶向纳米粒体外胶原结合实验的研究将Ⅳ型胶原溶解在0.25%醋酸中,配制浓度为0.5 mg/mL的胶原溶液。将100μL胶原溶液加入到96孔板中,4℃条件下孵育过夜。在胶原涂层或没有胶原涂层的孔板中先用50%血清封闭1 h后,再加入100μL用25%牛血清配制的Cy7.5荧光标记的双响应性靶向纳米粒（Cy7.5/TAOCD NP）,纳米粒浓度（0.2 mg/ml）。孵育1 h后,用包含0.05%吐温20的PBS缓冲液洗板3次。最后,通过IVIS光谱系统观察并拍摄孔板荧光图像。15.纳米粒体内靶向血管内皮损伤部位的研究大鼠颈动脉球囊损伤模型建立后,即刻经尾静脉分别注射Cy7.5荧光标记的不同纳米粒（Cy7.5/PLGA NP,Cy7.5/ACD NP,Cy7.5/OCD NP 及 Cy7.5/AOCD NP）,在体循环8 h后,取材完整的颈动脉及主要脏器,进行小动物活体荧光成像（IVIS）观察纳米粒在血管内皮损伤部位的荧光强度及组织分布情况并进行定量分析。另外,在颈动脉球囊损伤后,经尾静脉注射Cy7.5荧光标记的双响应性纳米粒（Cy7.5/AOCD NP）,在预设不同观察时间点取材损伤的颈动脉组织,离体成像观察和定量分析荧光强度,评价纳米粒的靶向和滞留时间变化情况。16.靶向纳米颗粒与损伤颈动脉的特异性结合的评价在大鼠颈动脉球囊损伤模型建立后,即刻经尾静脉注射Cy5荧光标记的靶向纳米粒（Cy5/TAOCD NP,25 μg/kg）。在体循环0.5 h后,给予安乐死,取材颈动脉组织,Tissue-Tek O.C.T.包埋,冰冻组织切片（5μm）,FITC标记的抗体染色血管内皮下IV型胶原,DAPI染核后,盖玻片封片,通过CLSM观察颈动脉组织荧光分布及靶向纳米粒与胶原共定位情况。17.不同载雷帕霉素纳米粒对SD大鼠颈动脉球囊损伤的疗效评价将30只雄性SD大鼠随机分为6组（n=5）,包括假手术组（正常组）、生理盐水治疗组（模型组）,以及RAP/PLGA纳米粒组、RAP/ACD纳米粒组、RAP/OCD纳米粒组及RAP/AOCD纳米粒组。除假手术组外,其余各组大鼠均按上述方法实施颈动脉球囊损伤。在颈动脉球囊血管成形术后,分别于术后即刻（0d）,4 d,8 d,12 d尾静脉注射RAP终浓度为1 mg/kg的不同载RAP纳米粒。在另一项单独设计的实验研究中,RAP/AOCD纳米粒或RAP/TAOCD纳米粒在大鼠颈动脉球囊损伤后即刻（0 d）,5 d,10 d分别以终浓度1 mg/kg的RAP经尾静脉注射给药。在血管成形术后第14 d,给予大鼠安乐死。原位灌注后取材损伤的颈动脉段及主要脏器,进行组织学和免疫组化研究,考察相关标志物表达水平。18.双响应性纳米粒的急性毒性和载雷帕霉素纳米药物治疗对SD大鼠的长期毒性评价实验12只雄性SD大鼠（180-250g）随机分为4组（n=3）。在AOCD纳米粒组,尾静脉注射不同剂量（250、500或1000 mg/kg）AOCD纳米粒。正常对照组给予尾静脉注射生理盐水。仔细观察各组动物的相关毒性症状和行为活动状况。在规定的时间点称量检测体重变化。在给药后第14 d,给予大鼠实施安乐死,即刻采集血样进行血液学和生化相关指标分析。收集主要脏器并称重,分析计算脏器指数（每只大鼠的器官重量与体重之比）,同时制作组织切片H&E染色观察其病理变化。健康雄性SD大鼠16只,体重（180-250 g）随机分为4组（n=4）。空白纳米粒组按11.5 mg/kg AOCD NP治疗（相当于RAP纳米粒的治疗剂量1 mg/kg）,另外两组分别按1 mg/kg RAP/AOCD NP或 3 mg/kg RAP/AOCD NP,尾静脉注射,每周 2 次,连续 12周。正常对照组大鼠则给予静脉注射生理盐水。治疗期间,每天动态观察各组动物死亡率、外貌、全身状况和行为异常等情况。每周记录食物和水的消耗以及体重变化情况。第12周,给予安乐死。采集血液样本,化验分析具有代表性的血液学和生化指标。取主要脏器包括心、肝、脾、肺、肾并称重计算脏器指数。同时制备组织学切片,H&E染色观察病理变化。另外,用抗CD3抗体和抗CD19抗体对脾脏组织切片进行免疫组化染色,评价长期载RAP纳米药物对SD鼠免疫功能的影响。19.双响应性载雷帕霉素纳米粒长期治疗后小鼠脾脏T、B淋巴细胞的定量研究实验将24只雄性C57BL/6J小鼠（18-22 g）随机分为4组（n=6）。正常对照组给予生理盐水,空白纳米粒组按11.5 mg/kg（相当于载RAP纳米粒治疗剂量1 mg/kg）剂量尾静脉注射AOCD NP。另外两组小鼠分别给予RAP/AOCD NP,1 mg/kg或3 mg/kg,尾静脉注射,每周2次,连续给药12周。在治疗期间,观察小鼠的一般身体状况的任何变化,包括外貌,摄食、饮水,行为活动及死亡率等。第12周,对小鼠实施安乐死。取脾脏并将分离的脾脏组切成小块,加入无菌PBS缓冲液,对组织进行彻底研磨,然后在淋巴细胞分离培养基中离心收集细胞。将FITC标记的抗CD3抗体及PE标记的抗CD19抗体在4℃条件下,与脾脏组织提取的淋巴细胞共同避光孵育30 min后,用流式细胞染色缓冲液洗涤细胞2次,PBS缓冲液重悬细胞。最后,采用流式细胞仪对脾脏组织中T细胞和B细胞的百分率进行定量分析,评价RAP/AOCD NP治疗对适应性免疫系统的影响。研究结果:1.pH和ROS双响应性纳米粒的制备基于β-环糊精（β-CD）,通过单步缩醛化反应合成pH响应性的载体材料（ACD）,傅里叶红外光谱和核磁共振氢谱检测证实ACD被成功合成。根据ACD 1H NMR谱计算,环缩醛与线性缩醛的摩尔比约为0.62,缩醛化度约为90%。此外,（OCD）通过在β-CD分子上将氧化敏感性苯硼酸酯单元4-PBAP以羰基键合的方式引入β-CD合成ROS响应性载体材料,1H NMR谱证实,每个β-CD分子大约有7个PBAP单元。采用改良的纳米沉淀/自组装法制备基于上述两种不同响应性的载体材料的双响应性纳米粒,将ACD和OCD以不同重量配比,构建了 pH/ROS双响应性纳米粒。基于ACD/OCD的不同纳米粒,在质量比为 100:0、80:20、60:40、50:50、40:60、20:80、0:100 时,分别命名为 ACD NP、AOCD8020 NP、AOCD6040 NP、AOCD5050 NP、AOCD4060 NP、AOCD2080 NP和OCD NP。透射电镜（TEM）观察,在不考虑组成分差异的情况下,所制备的纳米粒均为球形,形态规则,粒径均一。马尔文粒径电位检测显示所有制备的纳米粒Zeta-potential均为负值,平均流体力学粒径变化范围从121±2到186±4 nm。不同纳米粒的粒径分布相对较窄。提示ACD与OCD载体材料具有良好的混合相容性。2.不同双响应性纳米粒的体外水解特性基于载体材料ACD和OCD构建的pH/ROS双响应纳米粒的体外水解,在含有1mM H2O2及不同pH值的PBS缓冲液中进行。对于ACD NP,在pH 5或pH 6的微酸性条件下均表现出明显的快速水解,而H2O2的存在对其水解几乎无任何影响,具有良好的响应低pH的特性。相对于ACD NP,OCD NP的水解则与pH无关,在H202存在的条件下,OCD NP水解迅速。相比在不同的pH值,OCD NP在pH值为5、6或7.4时均表现出类似的水解特性。基于载体材料ACD和OCD构建的双响应性纳米粒,它们的水解行为依赖于pH和H202,通过在含有1 mM H2O2及不同pH条件的PBS缓冲液中,比较基于不同比例ACD和OCD载体材料制备的双响应性纳米粒水解试验的结果,提示基于ACD/OCD的纳米粒具有pH和ROS双重响应的能力。AOCD2080 NP和AOCD8020 NP在1 mM H2O2和pH 5、6或7.4环境中,表现出更为理想的双响应的特性。此外,在H202存在的情况下,AOCD2080 NP在不同pH值条件下表现出较好的水解行为,因此,AOCD2080纳米粒进一步被用于后续的课题研究。采用基于ACD和OCD的复合材料,成功地构建了 pH/ROS双响应性纳米药物递送平台。值得注意的是,通过改变ACD/OCD的质量比,可以很容易地调控制备得到的纳米载体的精确的水解敏感性。3.pH和ROS双响应性载药纳米粒的制备和表征通过不同响应性空白纳米粒制备响应的载RAP纳米粒。同时,利用PLGA制备了非响应性载药纳米粒作为对照。与相应的空白纳米粒相似,四种载药纳米粒Zeta-potential均为负值,平均流体力学粒径变化范围从121±2到179±6 nm。RAP/PLGA纳米粒、RAP/ACD纳米粒、RAP/OCD纳米粒、RAP/AOCD纳米粒的载药量分别为4.5±0.4%、9.4±0.2%、8.2±0.1%、8.7±0.4%。通过体外药物释放实验研究检测了不同纳米药物的响应性释放行为。对于RAP/AOCD NP,与中性（pH=7.4）PBS缓冲液相比,RAP的释放在微酸性（pH=5或pH=6）PBS缓冲液中明显加快。同时,无论在上述三种不同pH值的PBS缓冲液中,在1mM H2O2存在的条件下都显着增加了载药纳米粒的药物释放速度。因此,RAP/AOCD NP表现出理想的pH/ROS双响应的释药能力,这与相应的空白纳米粒AOCD2080 NP的双响应性水解特性相吻合。另外,单一响应性载药纳米粒RAP/ACD NP和RAP/OCD NP药物释放也同样符合相应纳米载体的水解性能。通过利用基于pH响应性和ROS响应性材料设计的纳米复合材料可以简单、成功地构建出pH/ROS双响应性载RAP纳米粒。4.体外rVSMCs对双响应纳米粒的摄取Cy5标记的双响应性纳米粒（Cy5/AOCD NP）与VSMCs孵育1 h后,VSMCs中的荧光信号随着Cy5/AOCD纳米粒的剂量的增加而明显增强,提示细胞对纳米粒的内吞呈现剂量依赖性的特点。与激光共聚焦显微镜观察结果一致,流式细胞术荧光激活细胞分选（FACS）定量进一步证实了 VSMCs对Cy5/AOCD NP的有效细胞摄取呈剂量依赖的方式。在相同剂量的Cy5/AOCD NP下,随着孵育时间的延长,Cy5荧光在VSMCs中的分布也随之增加。而且,通过溶酶体探针Lysotracker对晚期核内体和溶酶体进行染色,发现血管平滑肌中内吞Cy5/AOCD NP从核内体/溶酶体转运到细胞质中（核内体/溶酶体逃逸现象）。同样,FACS的分析表明,随着孵育时间的增加,VSMCs内吞Cy5/AOCDNP的作用增强。这些结果充分表明,大鼠VSMCs可以有效地内吞基于ACD和OCD材料构建的pH/ROS双响应性纳米粒。在酸性和氧化应激微环境的亚细胞细胞器中,与pH响应性或ROS响应性的纳米粒相比,双响应性纳米粒能够更快地释放负载的药物分子。5.双响应性载药纳米粒的体外生物学效应不同响应性纳米粒的细胞毒性均较PLGA纳米粒低。载雷帕霉素纳米粒在相对低剂量下具有较低的细胞毒性。经RAP原料药和不同的RAP纳米粒治疗24小时,可显着抑制VSMCs的迁移。值得注意的是,与游离RAP相比,所有载药纳米粒都显示出明显更强的抑制VSMCs迁移效果。此外,响应性载药纳米粒对VSMCs迁移的抑制作用比非响应性载药纳米粒（RAP/PLGA NP）更为显着。值得注意的是,双响应性纳米药物治疗（RAP/AOCD NP）的抑制血管平滑肌细胞增殖的效果最好,与单一响应性纳米粒治疗相比差异显着。而且,不同载药纳米粒治疗对细胞周期的影响的实验表明,载RAP纳米粒主要通过抑制细胞G1/S的转化从而抑制VSMCs的增殖。载RAP纳米粒使细胞周期停滞在G1期的机制研究表明,双响应性载RAP纳米粒抑制VSMCs增殖通过上调p27Kip1和下调cyclin D1表达使细胞停滞于G1期。6.双响应性载RAP纳米粒在体靶向治疗血管再狭窄以大鼠颈动脉球囊损伤为模型,建立大鼠血管炎症性疾病模型,并通过Evan’s蓝染色证实明显的内皮剥脱损伤。pH敏感性荧光探针检测颈动脉损伤局部pH值的变化显示:正常动脉显示明显的绿色荧光,而球囊损伤后第1、7、14天分离的动脉组织荧光信号明显较弱,表明损伤动脉中存在相对酸性的微环境。用DHE和DCFHDA荧光探针对大鼠颈动脉冰冻组织切片进行染色,与正常动脉相比,球囊损伤后第1天颈动脉荧光强度轻度升高。而在损伤后第7天和第14天,可以观察到明显的增强荧光。这些结果证实动脉损伤部位存在氧化应激,很大程度与炎症的进展有关。双响应性纳米粒对损伤颈动脉的靶向性研究表明,纳米粒对内皮损伤的颈动脉具有靶向性,定量分析显示,非响应性纳米粒和响应性纳米粒治疗组间差异并无统计学意义。载RAP纳米粒给血管再狭窄治疗带来不同程度的获益,颈动脉管腔面积显着增加,而内膜面积和增殖指数明显减少,中膜面积无明显变化。在各组载RAP纳米粒的治疗中,双响应性载药纳米粒疗效最佳。在不同的载RAP纳米粒治疗后,免疫组织化显示:总α-SMA阳性细胞数量明显减少。此外,所有纳米药物治疗组的PCNA均显着降低,但以RAP/AOCD NP组的效果最好。MMP-2结果与PCNA相似。而且,在给予响应性载药纳米粒治疗的大鼠动脉中的8-OHdG表达显着降低。定量分析显示,在双响应性载药纳米粒治疗后,动脉组织中典型的氧化应激相关标志物,包括H202、MDA和MPO的水平显着降低。另一方面,损伤颈动脉SOD活性明显降低,经RAP/AOCD NP治疗后,SOD活性得到有效恢复。同时,与模型组相比,组织损伤部位的促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素（IL）1 β的表达水平在RAP/AOCD NP治疗后也发生了显着降低。7.pH和ROS双响应性靶向Ⅳ型胶原的载药纳米粒的制备与表征通过巯基-马来酰亚胺键合,将多肽KLWVLPKGGGC与DSPE-PEG结合。通过类似改良的纳米沉淀法/自组装法成功构建了靶向Ⅳ型胶原、p H-/RO S-双响应性纳米粒（TAOCDNP）。经TEM和SEM检测,TAOCDNP呈球形,具有较窄的粒径分布。平均流体力学直径131 nm,Zeta电位-27.2±0.3 mV。雷帕霉素可以包载到TAOCD NP中,形成一种靶向、双响应性载药纳米粒（RAP/TAOCD NP）,球形结构、粒径分布窄,能够有效负载雷帕霉素。8.TAOCD NP的体内外靶向能力评价与非靶向NPs（AOCD NP）相似。共聚焦显微镜观察和流式细胞术定量分析均显示VSMCs对Cy5/TAOCD NP的吞噬呈剂量依赖性和时间依赖性方式。这些结果证实了靶向肽的加入对AOCD NP的细胞摄取行为没有显着影响。Cy7.5/TAOCD NP在体外对ⅣV型胶原的粘附表明,引入到TAOCD NP上的靶向肽维持了其对ⅣV型胶原的特异性结合能力。TAOCD NP在体靶向能力表明,Cy7.5/TAOCD NP组在血管内皮损伤部位的荧光强度明显高于Cy7.5/AOCD NP组。动脉组织切片的显微镜观察也显示Cy5/TAOCD NP有相对较强的荧光。大鼠颈动脉冰冻组织切片Ⅳ型胶原抗体免疫荧光染色显示损伤动脉中Ⅳ型胶原（绿色荧光）与红色Cy5荧光共定位,而正常动脉中未见Cy5荧光。总之,这些结果证明,经靶向Ⅳ型胶原多肽修饰可显着增强pH和ROS双响应性纳米载体对损伤颈动脉的被动靶向聚集。9.双响应性载RAP靶向纳米粒靶向治疗血管再狭窄颈动脉H&E染色显示,RAP/AOCD NP或RAP/TAOCD NP治疗均能明显抑制血管新生内膜增生。与RAP/AOCD NP治疗组相比,RAP/TAOCD NP组在增加管腔面积、减少内膜面积及降低增殖指数方面均有显着差异。同样,免疫组化分析显示,与RAP/AOCD NP相比,RAP/TAOCD NP能更有效抑制VSMCs在血管内膜的增殖,显着降低了 MMP-2和8-OHdG的表达。这些结果表明,pH-/ROS-双响应性纳米药物治疗的体内防治血管再狭窄效果可以通过靶向单元修饰进一步增强。10.安全性评价将不同浓度的AOCD NP与红细胞孵育2 h,即使在浓度为2 mg/mL时,直接观察和定量分析均未见溶血。体内急性毒性试验显示,所有AOCD NP组均正常摄食和饮水,无异常行为。所有AOCD NP治疗大鼠的脏器指数（主要脏器）均与生理盐水组相当。此外,AOCD NP组血常规及肝功能,生化等相关指标与生理盐水组比较,各组间差异无统计学意义此外,对主要脏器的病理组织切片H&E染色表明,AOCD NP治疗的大鼠没有明显的病理改变。另外,对双重响应性载药纳米粒（RAP/AOCD NP）也进行了体内安全性研究。生理盐水组与空白纳米粒（AOCDNP）组及RAP/AOCDNP组脏器指数无显着差异。同样,经AOCD NP或RAP/AOCD NP治疗的大鼠在血常规及肝肾功能相关的生物标志物方面与生理盐水组比较,各组间差异无统计学意义。主要脏器的H&E染色切片显示几乎没有损伤。此外,鉴于RAP的免疫抑制活性,长期应用双响应载RAP纳米粒对大鼠脾脏T、B淋巴细胞数量无明显影响。而且,对C57BL6J小鼠进行类似的纳米粒长期给药治疗后,流式细胞术检测小鼠脾脏中T细胞和B细胞的数量,结果显示在RAP/AOCD NP作用下,小鼠脾脏中T细胞和B细胞的数量并没有显着变化。这些结果提示,相对低剂量的RAP/AOCD NP治疗对适应性免疫系统没有显着的负面影响。总体而言,AOCDNP和RAP/AOCD NP均具有出良好的生物安全性。研究结论:1.通过联合基于β环糊精合成的pH响应性和ROS响应性材料,同时设计了一种简单和有效的方法成功构建了 pH和ROS双响应的纳米载体。2.通过优化pH响应性材料（ACD）和ROS响应性材料（OCD）的投料质量比,制备了最佳的pH和ROS响应能力的纳米粒。3.双响应性纳米粒AOCD NP能够有效地负载RAP,在低pH值或ROS较高的环境下,触发RAP/AOCD NP释放负载的RAP。RAP/AOCD NP可以通过被rVSMCs有效内吞并在亚细胞细胞器的敏感释放,增强药物分子在细胞内的递送。相比于游离RAP,非响应性和单响应性载RAP纳米粒,RAP/AOCD NP显着的抑制了血管平滑肌细胞的增殖和迁移。4.AOCD NP能够靶向聚集在大鼠颈动脉球囊损伤的部位,通过在动脉损伤部位被动靶向和触发释放RAP,与其他载药纳米粒比较,RAP/AOCD NP在大鼠中表现出更理想的抗再狭窄作用。5.通过靶向ⅣV型胶原多肽的修饰,进一步提高了AOCD NP的靶向能力,成功制备了 pH/ROS双响应的靶向纳米递送平台TAOCD NP。负载RAP的TAOCD NP比相比RAP/AOCD NP,更有效地抑制了大鼠颈动脉球囊损伤后新生内膜的形成。6.AOCD NP和RAP/AOCD NP均具有良好的生物安全性。本课题研究设计的pH/ROS双响应纳米载体和构建的纳米药物递送系统有望进一步用于治疗血管再狭窄和其他与血管炎症相关的心血管疾病。
王阳[4]（2019）在《大动脉炎累及冠状动脉疾病临床回顾性研究及温阳通脉法的干预作用》文中研究表明目的:探讨大动脉炎累及冠状动脉疾病的危险因素、血管腔内影像学特点及预后;探讨大动脉炎的辨证分型及中医药治疗规律,并评价中医通脉法对疾病的疗效;探讨中医药温阳通脉汤对大鼠大动脉炎的作用。材料与方法:1.大动脉炎累及冠状动脉疾病临床回顾性研究1.1大动脉炎累及冠状动脉疾病的危险因素研究:纳入大动脉炎患者共442例,依据冠状动脉受累情况分两组:A组为大动脉炎累及冠状动脉疾病（至少一支冠状动脉狭窄≥50%）,B组为大动脉炎未累及冠状动脉。采用logistic回归模型分析大动脉炎累及冠状动脉病变的危险因素。1.2大动脉炎累及冠状动脉疾病临床及血管腔内影像学特点研究:纳入大动脉炎合并冠状动脉受累的患者125例（A组）,以年龄为匹配条件1:1选取同期住院的无TA的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者125例（B组）,行冠状动脉造影或冠状动脉CTA检查,计算Gensini评分,并观察两组患者腔内影像学OCT成像的差异,检测ESR、hs CRP、Scr、TC、LDL-C、HDL-C、TG水平,利用CKD-EPI方程估算e GFR。记录出院后发生MACE情况:包括死亡、再发心肌梗死、心绞痛、及心力衰竭的发生情况,比较两组差异。1.3大动脉炎累及冠状动脉疾病不同治疗方式预后的研究:纳入大动脉炎累及冠状动脉病变的患者125例,依据不同的治疗方式分组:A组为药物治疗组,B组为介入治疗组,C组为冠状动脉旁路移植术组。通过电话随访或门诊复诊及住院病历系统方式进行随访。记录出院后发生MACE情况:包括死亡、再发心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、再狭窄、冠脉血运重建的发生情况。采用Cox回归模型分析MACE相关危险因素。2.大动脉炎中医药治疗规律的文献研究及通脉法治疗TA的系统评价2.1大动脉炎中医药治疗规律的文献研究:中文文献检索中国知网数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库,外文文献检索Pub Med和Cochrane图书馆。中文检索词为:“大动脉炎”、“脉痹”、“无脉症”、“血痹”;英文检索词为:Takayasu,Maibi,Wu Mai Zheng,Vascular arthralgia。检索时间为建库至2018年7月1日。手工检索:检索《医学衷中参西录》、《叶天士医案》、《中现代名医医案》等书籍。纳入文献中有关于“大动脉炎”、“脉痹”、“无脉症”、“血痹”的中医或中西医辨证、分型、治法且符合中西医大动脉炎诊断的文献,探讨大动脉炎的证型分型及中医药治疗规律。2.2通脉法治疗大动脉炎的Meta分析:纳入对照组为常规治疗,实验组为常规治疗的基础上加用以通脉法为基础治法方药的随机对照试验,评价中医通脉法对疾病的疗效。使用Jadad评分表进行文献质量评价,Cochrane系统综述手册的偏倚风险评估标准进行评估,采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。3.温阳通脉汤对大鼠大动脉炎作用的实验研究:选雌性SD大鼠60只,按照体重分层随机分组:正常组、模型组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组和激素组。按照2mg/kg/d的剂量灌胃己烯雌酚悬液90d,2次/d。正常组大鼠每日按2mg/kg/d使用生理盐水进行灌胃,灌胃90d,2次/d,制作大鼠大动脉炎模型。通过观察各组大鼠一般情况、大动脉形态学变化情况以及HE染色结果,对动物模型进行评价。造模成功后,进行给药,予温阳通脉汤,每日清晨固定时间灌胃,正常组、模型组给予等量蒸馏水,余各组相应干预药物,连续干预30d,2次/d。实验结束后,腹主动脉取血,取血后剪取胸主动脉,经生理盐水冲洗,于4%多聚甲醛溶液中4℃保存。检测ESR,Elisa法检测CRP、TNF-α、IL-6含量。主动脉标本予石蜡包埋制作病理切片HE染色,并采用SABC法进行免疫组化染色检测NLRP3I及L-18的表达。结果:1.大动脉炎累及冠状动脉疾病临床回顾性研究1.1大动脉炎累及冠状动脉疾病的危险因素研究:1.1.1 442例TA患者,其中累及冠状动脉病变者125例,占28.2%。男性共80例,女性共362例,男女比约为1:4.5。与TA未累及冠状动脉者比较,TA累及冠状动脉病变者年龄更大（52.54±11.17vs37.73±12.72,P<0.001）、TA发病年龄更晚（42.21±11.46vs32.74±13.13,P<0.001）、TA病程更长（5.0vs1.0,P<0.001）、BMI更大（24.17±3.31vs22.99±3.92,P=0.002）,并且吸烟、饮酒比例及糖尿病、血脂异常患病率更高,差异均有统计学意义（均P<0.05）;体征方面心脏杂音、血管杂音比例更多,差异均有统计学意义（P<0.001）;e GFR水平明显降低（91.96±25.71vs106.49±24.59,P<0.001）、UA及TG水平明显增高,以上两组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。1.1.2以TA是否累及冠状动脉为因变量,以性别、年龄、TA发病年龄、TA病程、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压、血脂异常、糖尿病、疾病活动度为自变量进行多元logistic回归分析,本研究纳入受试者结果显示TA发病年龄（OR=1.143,95%CI:1.007～1.298,P=0.039）、TA病程（OR=1.165,95%CI:1.025～1.324,P=0.020）、BMI（OR=1.100,95%CI:1.021～1.185,P=0.013）均为TA累及冠状动脉的危险因素。1.2大动脉炎累及冠状动脉疾病的临床及血管腔内影像学特点:1.2.1与冠心病组比较,TA累及冠状动脉病变组女性比例更高,而BMI吸烟、饮酒、糖尿病比例及DBP、MAP明显减低,差异均有统计学意义（P<0.01）;体征方面心脏杂音、血管杂音比例更多,差异均有统计学意义（P<0.001）;临床用药方面β受体阻滞剂、ACEI/ARB类药物、阿司匹林、他汀类药物及氯吡格雷药物应用比例均明显减低,差异均有统计学意义（P≤0.001）;Hb水平、UA水平、TG水平及LDL-C水平明显减低,HDL-C水平明显增高,差异均有统计学意义（均P<0.05）。1.2.2冠脉病变的特点及分布情况:TA累及冠状动脉病变组共发现狭窄病变237处,其中开口及近段冠状动脉受累最为常见,共153处（64.56%）,开口病变59处（24.9%）。与冠心病组比较,TA累及冠状动脉病变组开口病变比例明显增高（24.9%vs8.7%,P<0.001）,冠脉中段及远段病变比例均明显减低,分别为（32.5%vs48.3%,P<0.001）、（3.0%vs7.6%,P=0.018）。1.2.3血管腔内影像OCT成像特点:TA累及冠状动脉病变OCT成像特点为冠脉病变处有严重的纤维内膜增厚,成像为高反射、强信号,低衰减,质地均一;可见片状的比周围组织更强的信号区,后方有放射状阴影,提示为巨噬细胞;并可见管腔不相通的无信号的管腔结构,提示为微通道。冠状动脉粥样硬化斑块OCT成像特点为动脉粥样硬化脂质斑块成像为低反射、信号较弱,高衰减、不透光,质地均一,界限不清。1.2.4预后情况:与冠心病组比较,TA累及冠状动脉病变组再发心绞痛比例（28.5%vs14.9%,P=0.010）、发生心力衰竭比例（8.1%vs2.5%,P=0.049）及总体MACE发生率（42.3%vs22.3%,P=0.001）均明显高于冠心病组。1.3 TA累及冠状动脉病变不同治疗方式的预后:1.3.1 125例患者其中接受药物保守治疗患者55例,约占44.0%;接受PCI术患者57例,约占45.6%;接受CABG术患者13例,约占10.4%。CABG组发病年龄大于药物治疗组及PCI组,差异有统计学意义（P<0.05）;CABG组HDL-C水平明显高于药物治疗组及PCI组,差异有统计学意义（均P<0.05）;PCI组及药物治疗组ESR水平高于CABG组,差异有统计学意义（均P<0.05）;PCI组再发心绞痛比例、再狭窄比例及MACE发生率明显高于CABG组而冠脉血运重建比例明显高于药物治疗组及CABG组,差异有统计学意义（均P<0.05）。1.3.2 MACE相关危险因素的多因素Cox回归分析显示疾病活动度（OR=13.056,95%CI:3.835～44.455,P<0.001）、TA病程（OR=1.065,95%CI:1.023～1.109,P=0.002）、介入治疗（OR=3.475,95%CI:1.324～9.121,P=0.011）均为TA累及冠状动脉患者发生MACE的危险因素。2.大动脉炎中医药治疗规律的文献研究及通脉法治疗TA的系统评价2.1大动脉炎中医药治疗规律的文献研究:2.1.1文献检索结果:通过检索后共关于“大动脉炎”、“脉痹”、“无脉症”、“血痹”的文献共整理出109篇文献,涉及的主要证型13个、主要方剂10首、主要中药18味以及其他治疗方法2种。2.1.2辨证分型:大动脉炎的辨证分型中虚证以阳虚内寒证最多,出现的频数（频率）为14（2.54%）,阴虚内热证最少,频数（频率）为9（1.63%）;实证以湿毒血瘀证最多,频数（频率）为75（13.59%）,其次为湿热郁阻证和气滞血瘀证,频数（频率）分别为69（12.50%）,63（11.41%）;虚实夹杂证以阳虚寒凝证最多,频数（频率）为64（11.59%）,气虚血瘀证次之,频数（频率）为54（9.78%）,阴虚痰阻证、阴虚阳亢证出现频数最小,频数（频率）为14（2.54%）,10（1.81%）;其他证型出现较少,频数（频率）共为4（0.72%）。2.1.3方剂统计:筛选出的文献中主要方剂为9首成方,自拟方和经验方共7首,所列方剂总以温阳通脉汤和黄芪桂枝五物汤为主,出现的频数（频率）分别为89（24.25%）,81（22.07%）;阳和汤、补阳还五汤次之,频数（频率）分别为为49（13.35%）,41（11.17%）;随后为血府逐瘀汤、四妙勇安汤频数（频率）分别为28（7.63%）,20（5.45%）;活血通脉方、镇肝熄风汤及天麻钩藤饮频数（频率）分别为18（4.90%）,16（4.36%）以及12（3.27%）;最后为归脾汤频数频率为7（1.91%）;其他方剂出现较少,频数频率共为6（1.63%）。2.1.4中药统计:文献中出现中药共20余味,总频次为693次。出现最多为甘草,频数频率为358（13.29%）;其次为黄芪,频数（频率）为298（11.07%）;然后为当归、桂枝、赤芍出现的频数都在200之上,频数（频率）分别为261（9.69%）,225（8.35%）,213（7.91%）。2.1.5中医药治疗大动脉炎临床有效率:109篇文献中,共5182例患者,其中包括试验组1927例、对照组1756例以及自身前后对照1499例,男2314例,女1834例,年龄（41.85±10.42）岁,疗程（11.24±5.82）天。中医药治疗大动脉炎临床治愈率结果显示对照试验中,试验组的有效率为85.16%,无效率为14.84%;对照组的有效率为65.21%,无效率为34.79%。自身前后对照的有效率为86.99%,无效率为13.01%。综上所述,中医药治疗大动脉炎临床总体有效率为85.96%,明显高于对照组和自身前后对照的无效率（P<0.01）,说明中医药在治疗大动脉炎方面有明确疗效。2.2通脉法治疗大动脉炎的Meta分析:共纳入9项研究438例受试者,通脉法对改善患者大动脉炎的临床症状有效率OR（95%CI）为2.85[1.60,5.08];血沉疗效MD（95%CI）为-4.11[-5.31,-2.91];C反应蛋白疗效MD（95%CI）为-3.65[-4.30,-3.01];抗“O”疗效MD（95%CI）为-50.78[-52.62,-48.95]。3.温阳通脉汤对大鼠大动脉炎作用的实验研究3.1模型评价:模型组大鼠主动脉管壁存在增厚、变硬改变,内膜表面凹凸不平,有斑块状隆起。HE染色情况:光镜下主动脉外膜管壁增厚,全层动脉壁有炎性细胞浸润,中膜出现黏液样变性,内弹力板断裂、消失。3.2 HE染色结果比较:与正常组比较,模型组大鼠主动脉可见动脉壁炎性细胞浸润,中膜黏液样变性、弹力板破坏,故较正常组有明显改变;激素组和中药高剂量组大鼠主动脉弹性膜排列较为规则,部分外膜增厚,中膜出现黏液样变性,可见炎性细胞浸润,内膜稍不平整,故激素组和中药高剂量组较正常度差异不大,与模型组有明显差异;中药中、低剂量组大鼠主动脉内、中、外膜大部分部位出现病变,与正常组、激素组及中药高剂量组有明显病变,但较模型组有好转。3.3 NLRP3及IL-18的免疫组化染色检测:与正常组比较,模型组、中药低剂量组和中剂量组NLRP3及IL-18表达增强（P﹤0.01）;与模型组比较,激素组、中药高剂量组、中剂量组NLRP3及IL-18表达降低（P﹤0.01,P﹤0.05）;与激素组比较,中药高剂量组NLRP3及IL-18表达无统计学差异（P﹥0.05）,中药中剂量组和低剂量组NLRP3及IL-18表达增强（P﹤0.01）;与中药高剂量组比较,中药低、中剂量组NLRP3及IL-18表达增强（P﹤0.01）。3.4 ESR结果比较:与正常组比较,模型组、中药低剂量组和中剂量组ESR明显增快（P﹤0.01,P﹤0.05）,激素组、中药高剂量组无统计学差异（P﹥0.05）;与模型组比较,激素组、中药高剂量组、中剂量组ESR显着下降（P﹤0.01）;与激素组比较,中药高剂量组无统计学差异（P﹥0.05）,中药中剂量组和低剂量组ESR含量显着增快（P﹤0.01）;与中药高剂量组比较,中药低、中剂量组ESR显着增快（P﹤0.01,P﹤0.05）;与中药中剂量组比较,中药低剂量组ESR显着增快（P﹤0.05）。3.5 CRP结果比较:与正常组比较,模型组、中药低剂量组和中剂量组CRP含量明显升高（P﹤0.01）,激素组、中药高剂量组无统计学差异（P﹥0.05）;与模型组比较,激素组、中药高剂量组、中剂量组CRP含量显着降低（P﹤0.01）;与激素组比较,中药高剂量组无统计学差异（P﹥0.05）,中药中剂量组和低剂量组CRP含量显着升高（P﹤0.01）;与中药高剂量组比较,中药低、中剂量组CRP含量显着升高（P﹤0.01,P﹤0.05）;与中药中剂量组比较,中药低剂量组CRP含量显着升高（P﹤0.05）。3.6 IL-6结果比较:与正常组比较,模型组、中药中剂量组和低剂量组IL-6含量明显升高（P﹤0.01）,激素组、中药高剂量组无统计学差异（P﹥0.05）;与模型组比较,激素组、中药高剂量组、中剂量组IL-6含量显着降低（P﹤0.01）;与激素组比较,中药高剂量组无统计学差异（P﹥0.05）,中药中剂量组和低剂量组IL-6含量显着升高（P﹤0.01）;与中药高剂量组比较,中药低、中剂量组CRP含量显着升高（P﹤0.01,P﹤0.05）;与中药中剂量组比较,中药低剂量组IL-6含量显着升高（P﹤0.05）。3.7 TNF-α结果比较:与正常组比较,模型组、中药中剂量组和低剂量组TNF-α含量明显升高（P﹤0.01）,激素组、中药高剂量组无统计学差异（P﹥0.05）;与模型组比较,激素组、中药高剂量组、中剂量组IL-6含量显着降低（P﹤0.01）;与激素组比较,中药高剂量组无统计学差异（P﹥0.05）,中药中剂量组和低剂量组ESR含量显着升高（P﹤0.01）;与中药高剂量组比较,中药低、中剂量组CRP含量显着升高（P﹤0.01,P﹤0.05）;与中药中剂量组比较,中药低剂量组IL-6含量显着升高（P﹤0.05）。结论:1.TA患者TA发病年龄越晚、病程越长、合并动脉粥样硬化传统危险因素越多者,易发生冠状动脉受累,并且可能与临床上疾病活动度不相关;TA累及冠状动脉病变多见于冠状动脉的开口及近段;OCT成像可精确显示冠状动脉病变特点,鉴别冠状动脉狭窄病因;TA累及冠状动脉病变患者较同年龄组冠心病患者预后不良,再发心绞痛及心力衰竭多见;PCI治疗TA累及冠脉病变的再狭窄率、冠脉血运重建比例及MACE发生率均高于CABG术,TA累及冠状动脉病变预后不良与TA病程、疾病活动度及PCI治疗相关;心肌缺血、心力衰竭为TA主要致死原因。2.大动脉炎辨证分型可分为虚证、实证和虚实夹杂证,以实证分型居多,其中湿毒血瘀证最多。中医药治疗主要以温阳通脉法为主;中医药通脉法治疗大动脉炎的疗效确切,具有改善患者的临床症状,疏通血管,纠正机体的炎性反应,提高临床有效率的作用。3.实验成功建立大鼠大动脉炎模型,温阳通脉汤可改善大动脉炎病情,其机制与调节大动脉炎大鼠免疫平衡,抑制炎性反应有关。
国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会[5]（2018）在《冠心病合理用药指南（第2版）》文中进行了进一步梳理循证医学相关方法说明2018年3月1日,由国家卫生计生委合理用药专家委员会和中国药师协会组成指南修订联合委员会,经3次联合会议讨论后最终确定了指南修订的总体原则及新指南拟回答的核心问题。指南工作组针对这些核心问题制定了具体的文献检索和评价策略,综合评价、筛选出相关文献。修订过程主要
王晓群,杨南然[6]（2010）在《经桡动脉介入治疗吸烟急性冠脉综合征的可行性研究》文中研究指明目的探讨经桡动脉和股动脉穿刺介入治疗吸烟急性冠脉综合征患者的可行性和安全性。方法 52例患者分别经桡动脉（A组,27例）或经股动脉（B组,25例）行经皮腔内冠状动脉成形术治疗,观察两组手术成功率和手术后并发症。结果两组患者接受经皮腔内冠状动脉成形术的成功率无显着差异;局部血肿发生率（A组无,B组3例）、假性动脉瘤（A组无,B组1例）、术侧肢体浮肿（A组1例,B组2例）、动静脉瘘（A组无,B组1例）均有差异但无统计学意义,排尿困难（A组无,B组8例）、腰痛（A组无,B组12例）,肺部感染（A组1例,B组11例）有显着统计学差异;两组均无远端肢体缺血。结论吸烟急性冠脉综合征患者经桡动脉途径行经皮腔内冠状动脉成形术治疗术,患者痛苦小且并发症少,患者容易接受。
赵艳,王禹[7]（2010）在《康复运动与冠状动脉支架置入血管后再狭窄》文中研究表明目的:探讨康复运动训练对冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）支架置入后冠状动脉再狭窄的影响。方法:应用计算机索维普数据库与冠状动脉支架置入后再狭窄有关文献和康复运动对冠心病患者治疗的有关文献。检索时限为2000-01/2009-10。检索关键词:冠状动脉、支架置入、冠状动脉再狭窄、康复运动。对资料进行初审,并查看每篇文献后的引文,共入选相关文献20篇。结果:冠状动脉内支架置入已成为治疗冠心病的有效手段,而支架置入后冠状动脉再狭窄已成为临床研究的热门课题。置入支架后的前期治疗在冠心病治疗中占有举足轻重的地位。在抗血小板抗凝、调脂治疗的基础上结合康复运动治疗,解决冠状动脉血运重建的同时,能明显减少血管再狭窄和降低支架血栓的发生率。结论:冠状动脉支架置入患者进行规律的康复运动,有助于减轻血管再狭窄的程度。
荆素敏[8]（2010）在《替罗非班应用于ACS患者择期PCI术不同时机的有效性和安全性》文中进行了进一步梳理研究目的1、观察择期经皮冠状动脉支架置入术（PCI）对血小板聚集率的影响。2、探讨择期经皮冠状动脉支架置入术（PCI）的急性冠脉综合征患者分别与术前、术中、术后应用盐酸替罗非班的疗效和安全性。资料与方法采用随机、平行对照临床研究。选取符合急性冠脉综合征（ACS）入选标准280例。按就诊顺序随机分为盐酸替罗非班组（n=210）和对照组（D组,n=70）,其中盐酸替罗非班组根据应用时机不同再次分为术前应用组（A组,n=68）、术中应用组（B组,n=70）、术后应用组（C组,n=72）,对照组只接受PCI术。用比浊法测定ADP诱导的血小板聚集率,观察4组围术期并发症及拔管后压迫止血15分钟后出血率,术后3天血小板计数,用药前及用药后24小时血小板聚集率,术后30天内主要不良心血管事件的发生率。研究结果盐酸替罗非班组30天内主要不良心脏事件（MACE包括顽固性心绞痛、新发心肌梗死、心源性死亡）发生率较对照组显着降低（8.6%比20.0%,P<0.05）,心电图ST段下移程度和缺血导联数明显减少,差异有统计学意义（P<0.05）,围术期出血并发症较术后应用组及对照组稍高,但差异无统计学意义（P>0.05）。拔管后压迫止血15分钟后出血率A、B两组较C、D组明显增高,差异有统计学意义（82.4%、82.8%比29.1%、28.6%,P<0.05）。4组术后血小板计数,心功能（射血分数值）差异无统计学意义（P>0.05）,4组均无血小板减少症。盐酸替罗非班组血小板聚集率较对照组明显降低,差异有统计学意义（P<0.05）盐酸替罗非班组间血小板聚集率差异无统计学意义（P>0.05）。研究结论盐酸替罗非班在急性冠脉综合征（ACS）的标准治疗基础上能进一步减少心肌缺血事件发生率,通过术后应用的用药时机改变增加了安全性而疗效不变。
徐铁民,徐梅[9]（2009）在《经皮腔内冠状动脉成形并支架置入后血管再狭窄的预防及治疗》文中认为经皮腔内冠状动脉成形加支架置入自1977年应用于临床近来得到了迅速发展,目前广泛应用于治疗急性心肌梗死,但是金属支架可导致血栓形成。近年来携带并释放抑制平滑肌细胞增生药物的洗脱支架已应用于临床,可抑制新生内膜增长,降低再狭窄率。药物洗脱支架置入后延迟晚发血栓形成是近年来引起关注的关键问题,所以支架置入后要给予强有力的抗凝治疗。氯吡格雷与噻氯匹定都是有效的抗血小板药物,与噻氯匹定相比,氯吡格雷不良反应小,安全系数更大,起效也更快。联合应用氯吡格雷加阿司匹林预防及治疗经皮腔内冠状动脉成形术加支架置入后再狭窄是安全有效的。随着导管的改进及相关新技术和新疗法的应用,经皮腔内冠状动脉成形术加支架置入的安全性将进一步提高,从而降低再狭窄率。
周颖玲,李光[10]（2005）在《冠状动脉粥样硬化性心脏病的介入治疗》文中认为
二、急性心肌梗死经皮腔内冠状动脉成形术并发症的防治（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、急性心肌梗死经皮腔内冠状动脉成形术并发症的防治（论文提纲范文）
（1）冠状动脉原位病变在药物涂层球囊成形术后靶病变再狭窄的相关危险因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 药物涂层球囊在冠状动脉原位病变治疗中的应用进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历及在校期间发表文章 |
| 致谢 |
（2）冠心病介入治疗的疗效特点分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 研究背景 |
| 材料与方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.方法及用药 |
| 3.冠脉病变及PCI评定 |
| 4.随访 |
| 5.统计学方法 |
| 结果 |
| 1.研究组和对照组比较结果 |
| 2.高龄组和低龄组比较结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 附录或缩略词表 |
| 致谢 |
（3）pH和ROS双响应性靶向纳米药物的构建及其防治血管再狭窄的应用研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| Abstract |
| 摘要 |
| 前言 |
| 第一章 pH和 ROS双响应性纳米粒的构建及其表征 |
| 1.1 pH响应性和ROS响应性β-环糊精载体材料的合成及其理化性质表征 |
| 1.2 pH和 ROS双响应性纳米粒的构建及其表征 |
| 1.3 pH和 ROS双响应性纳米药物的体外水解及药物释放 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 本章小结 |
| 第二章 pH和 ROS双响应性纳米药物的体外生物学功能评价 |
| 2.1 SD大鼠主动脉VSMCs对纳米粒的吞噬作用研究 |
| 2.2 双响应性载RAP纳米粒对SD大鼠VSMCs增殖和迁移的影响 |
| 2.3 双响应性载RAP纳米粒对PDGF-BB诱导大鼠的VSMCs相关蛋白表达的影响 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 pH和 ROS双响应性纳米药物在SD大鼠颈动脉球囊损伤部位的靶向能力及抑制血管新生内膜增生的疗效评价 |
| 3.1 SD大鼠颈动脉球囊损伤模型的建立 |
| 3.2 p H和 ROS双响应性纳米粒对大鼠颈动脉内皮损伤部位的靶向能力评价 |
| 3.3 pH和 ROS双响应性载RAP纳米粒对SD大鼠颈动脉球囊损伤部位炎症及氧化应激水平的影响 |
| 3.4 pH和 ROS双响应性载RAP纳米药物在SD大鼠颈动脉球囊损伤模型中抑制血管新生内膜增生的疗效观察 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 pH和 ROS双响应性靶向纳米药物的构建、靶向性及其防治PTA术后再狭窄的疗效 |
| 4.1 pH和 ROS双响应性靶向纳米药物的构建及表征 |
| 4.2 pH和 ROS双响应性靶向纳米粒对SD大鼠颈动脉内皮损伤部位的靶向研究 |
| 4.3 pH和 ROS双响应性靶向纳米药物在SD大鼠颈动脉PTA术后血管再狭窄防治中的疗效评价 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 pH和 ROS双响应性载RAP纳米药物的初步安全性评价 |
| 5.1 pH和 ROS双响应性空白纳米粒的急性毒性评价 |
| 5.2 pH和 ROS双响应性纳米药物的长期毒性评价 |
| 5.3 讨论 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 全文结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 纳米药物递送系统在血管再狭窄防治中的应用 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（4）大动脉炎累及冠状动脉疾病临床回顾性研究及温阳通脉法的干预作用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 论文一 大动脉炎累及冠状动脉疾病临床回顾性研究 |
| 1.大动脉炎累及冠状动脉疾病的危险因素研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 2.大动脉炎累及冠状动脉疾病的临床及血管腔内影像学特点的研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 3.大动脉炎累及冠状动脉疾病不同治疗方式预后的研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 论文二 大动脉炎中医药治疗规律的文献研究及通脉法治疗大动脉炎的系统评价 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 论文三 温阳通脉汤对大鼠大动脉炎作用的实验研究 |
| 材料与方法 |
| 实验结果(附论文图片) |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 大动脉炎的中西医研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
（5）冠心病合理用药指南（第2版）（论文提纲范文）
| 循证医学相关方法说明 |
| 1 冠心病概述 |
| 1.1 冠心病的定义 |
| 1.2 冠心病的解剖及病理生理学机制 |
| 1.3 冠心病的临床分型 |
| 1.3.1慢性心肌缺血综合征 |
| 1.3.1.1隐匿型冠心病 |
| 1.3.1.2稳定型心绞痛 |
| 1.3.1.3缺血性心肌病 |
| 1.3.2 急性冠状动脉综合征 |
| 1.3.2. 1 ST段抬高型心肌梗死 |
| 1.3.2. 2 不稳定型心绞痛 |
| 1.3.2. 3 非ST段抬高型心肌梗死 |
| 1.4 冠心病的流行病学 |
| 1.4.1 国际冠心病流行情况 |
| 1.4.2 我国冠心病流行情况 |
| 1.5 冠心病危险因素及预防 |
| 2 冠心病用药分类 |
| 2.1 改善缺血、减轻症状的药物 |
| 2.1.1 β受体阻滞剂 |
| 2.1.2 硝酸酯类药物 |
| 2.1.3 钙通道阻滞剂 |
| 2.1.4 其他治疗药物 |
| 2.1.5 减轻症状、改善缺血的药物治疗建议 |
| 2.2 预防心肌梗死, 改善预后的药物 |
| 2.2.1 阿司匹林 |
| 2.2.2 氯吡格雷 |
| 2.2.3 替格瑞洛 |
| 2.2.4抗凝药物 |
| 2.2.5 β受体阻滞剂 |
| 2.2.6 他汀类药物 |
| 2.2.7 血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 |
| 2.2.8 改善预后的药物治疗建议 |
| 2.3 用于冠心病的相关中成药 |
| 3 急性冠状动脉综合征 |
| 3.1 急性冠状动脉综合征的概念 |
| 3.2 急性冠状动脉综合征的诊断和鉴别诊断 |
| 3.2.1 诊断 |
| 3.2.2 鉴别诊断 |
| 3.3 急性冠状动脉综合征的危险分层 |
| 3.3.1 低危患者 |
| 3.3.2 中危患者 |
| 3.3.3 高危患者 |
| 3.4 急性冠状动脉综合征的治疗策略 |
| 3.4.1 治疗原则和目标 |
| 3.4.2 ST段抬高型心肌梗死的治疗 |
| 3.4.2. 1 住院后初始处理 |
| 3.4.2. 2 溶栓治疗 |
| 3.4.2. 3 抗栓治疗 |
| 3.5 调脂治疗 |
| 3.6 其他治疗 (表3-5) |
| 3.7不稳定型心绞痛及非ST段抬高型急性冠状动脉综合征的治疗 |
| 3.7.1 一般治疗 |
| 3.7.2 抗缺血治疗 (表3-7) |
| 3.7.3 抗血小板治疗 (图3-8) |
| 3.7.4 抗凝治疗 (表3-11, 表3-12, 表3-13) |
| 4 稳定型冠状动脉疾病 |
| 4.1 概述 |
| 4.2 慢性稳定型心绞痛的诊断与鉴别诊断 |
| 4.3 慢性稳定型心绞痛的病情评估 |
| 4.3.1 临床评估 |
| 4.3.2 负荷试验 |
| 4.3.3 左心室功能 |
| 4.3.4 单电子发射CT成像 |
| 4.3.5 冠状动脉CT血管造影 |
| 4.3.6 冠状动脉造影 |
| 4.4 慢性稳定型心绞痛的治疗原则 |
| 4.4.1 建议健康的生活方式 |
| 4.4.2 循证药物治疗 |
| 4.4.3 血运重建 |
| 4.5 药物的选择和合理使用 |
| 4.5.1缓解心绞痛/心肌缺血治疗的药物 |
| 4.5.2 预防危险事件治疗的药物 |
| 5 微血管性心绞痛 |
| 5.1 微血管性心绞痛的定义 |
| 5.2 微血管性心绞痛的病因与机制 |
| 5.2.1内皮功能不全及冠状动脉微循环障碍 |
| 5.2.2 炎性因子 |
| 5.2.3 心脏自主神经系统失调 |
| 5.2.4 雌激素水平紊乱 |
| 5.2.5冠状动脉慢血流综合征 |
| 5.2.6 神经内分泌及代谢因素 |
| 5.3微血管性心绞痛的临床表现 |
| 5.4 微血管性心绞痛的诊断及鉴别诊断 |
| 5.5 微血管性心绞痛的药物治疗 |
| 5.5.1 β受体阻滞剂 |
| 5.5.2 硝酸酯类药物 |
| 5.5.3 血管紧张素转化酶抑制剂 |
| 5.5.4他汀类药物 |
| 5.5.5 尼可地尔 |
| 5.5.6 钙通道阻滞剂 |
| 5.5.7 其他药物 |
| 5.5.8 中成药 |
| 5.6微血管性心绞痛的非药物治疗手段 |
| 6 无症状性心肌缺血 |
| 6.1 无症状性心肌缺血的定义 |
| 6.1.1完全无症状性心肌缺血 |
| 6.1.2 心肌梗死后的无症状性心肌缺血 |
| 6.1.3心绞痛伴无症状性心肌缺血 |
| 6.2 无症状性心肌缺血的可能机制 |
| 6.2.1 血浆内啡肽升高 |
| 6.2.2 致痛物质未达到痛阈 |
| 6.2.3 疼痛信号神经的改变对心绞痛的影响 |
| 6.3 无症状性心肌缺血的诊断 |
| 6.3.1 动态心电图 |
| 6.3.2心电图运动试验 |
| 6.3.3 负荷超声心动图 |
| 6.3.4 核素心肌灌注显像 |
| 6.4 无症状性心肌缺血的预防及治疗 |
| 6.4.1 预防 |
| 6.4.2 治疗 |
| 7 冠心病特殊合并症 |
| 7.1 冠心病合并高血压 |
| 7.1.1 概述 |
| 7.1.2 降压治疗原则 |
| 7.1.3 降压治疗的启动 |
| 7.1.4 血压目标管理 |
| 7.1.5 药物推荐 |
| 7.1.6 药物使用注意事项 |
| 7.2 冠心病合并心力衰竭 |
| 7.2.1 概述 |
| 7.2.2 冠心病合并急性心力衰竭 |
| 7.2.2. 1 发病机制 |
| 7.2.2. 2 诊断及评估 |
| 7.2.2. 3 药物治疗 |
| 7.2.3 冠心病合并慢性心力衰竭 |
| 7.2.3. 1 发病机制 |
| 7.2.3. 2 诊断及评估 |
| 7.2.3. 3 药物治疗 |
| 7.3 冠心病合并心房颤动 |
| 7.3.1 风险评估是平衡冠心病合并心房颤动患者血栓和出血风险的前提 |
| 7.3.2 规范抗栓是平衡冠心病合并心房颤动患者血栓和出血风险的关键 |
| 7.3.2. 1《2014年欧洲非瓣膜性心房颤动合并急性冠状动脉综合征和 (或) 接受经皮冠脉/瓣膜介入治疗联合共识》相关推荐 (表7-14) 。 |
| 7.3.2. 2《2016年ESC心房颤动管理指南》相关推荐 (表7-15, 图7-2, 图7-3) |
| 7.3.2. 3《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议 (2016) 》相关推荐 |
| 7.3.2. 4 华法林及新型口服抗凝药的应用 |
| 7.3.2. 5 双联抗血小板治疗联合口服抗凝药物出血管理 |
| 7.4 冠心病合并瓣膜性心脏病 |
| 7.4.1 概述 |
| 7.4.2 一般药物治疗 |
| 7.4.2. 1 主动脉瓣反流 |
| 7.4.2. 2 主动脉瓣狭窄 |
| 7.4.2. 3 二尖瓣反流 |
| 7.4.2. 4 二尖瓣狭窄 |
| 7.4.2. 5 三尖瓣反流 |
| 7.4.2. 6 三尖瓣狭窄 |
| 7.4.3 抗凝治疗 |
| 7.4.3. 1 瓣膜病合并心房颤动 |
| 7.4.3. 2 瓣膜置换术后 |
| 7.5 冠心病与脑卒中 |
| 7.5.1 概述 |
| 7.5.2 冠心病合并脑卒中的抗栓治疗原则 |
| 7.5.2. 1 冠心病合并出血性脑卒中 |
| 7.5.2. 1. 1 抗栓药物致颅内出血的机制:颅内出血 |
| 7.5.2. 1. 2 抗栓治疗的出血风险评估:对于ACS患 |
| 7.5.2. 1. 4 冠心病患者缺血相关评估及意义:当颅 |
| 7.5.2. 2 冠心病合并缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作 |
| 7.5.3 具体治疗方案 |
| 7.5.3. 1 抗血小板治疗抗血小板治疗是冠心病和缺血性脑卒中治疗的基石。 |
| 7.5.3. 3 他汀类药物调脂治疗 |
| 7.5.3. 4 其他 |
| 7.6 冠心病合并肺栓塞 |
| 7.6.1 概述 |
| 7.6.2 稳定性冠心病合并急性肺栓塞 |
| 7.6.2. 1 抗凝治疗 |
| 7.6.2. 2 溶栓治疗 |
| 7.6.2. 3 临床常用溶栓药物及用法 |
| 7.6.3 急性冠状动脉综合征合并急性肺栓塞 |
| 7.7 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病 |
| 7.7.1 概述 |
| 7.7.2 慢性阻塞性肺疾病影响冠心病的发病机制 |
| 7.7.3 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病的药物治疗 |
| 7.7.3. 1 β2受体激动剂 |
| 7.7.3. 2 β受体阻滞剂 |
| 7.8 冠心病合并消化道出血 |
| 7.8.1 概述 |
| 7.8.2 抗血小板药物与质子泵抑制剂联用 |
| 7.8.2. 1 抗血小板药物损伤消化道机制 |
| 7.8.2. 2 质子泵抑制剂 |
| 7.8.3 消化道出血风险评估与预防策略 |
| 7.8.4 消化道出血的处理 |
| 7.8.4. 1 停用抗血小板药物 |
| 7.8.4. 3 内镜止血治疗 |
| 7.8.5 止血后治疗药物选择 |
| 7.9 冠心病合并肝功能障碍 |
| 7.9.1 概述 |
| 7.9.2 常用的肝功能评价指标 |
| 7.9.3 肝功能障碍患者的药物代谢动力学改变 |
| 7.9.4 肝功能障碍患者的用药原则 |
| 7.9.6 他汀类药物在合并肝功能障碍患者中的应用 |
| 7.9.7 他汀类药物所致肝功能异常的预防 |
| 7.9.8 他汀类药物所致肝损害的治疗 |
| 7.1 0 冠心病合并慢性肾脏疾病 |
| 7.1 0. 1 概述 |
| 7.1 0. 2 慢性肾脏病的定义和分期 |
| 7.1 0.2.1 定义 |
| 7.1 0.2.2 分期 |
| 7.1 0. 3 合并冠心病患者的合理药物治疗 |
| 7.1 0.3.1 抗栓药物治疗 |
| 7.1 0.3.1. 1 溶栓治疗:尽管直接PCI是STEMI患 |
| 7.1 0.3.1. 2 抗凝治疗 |
| 7.1 0.3.1. 3 抗血小板治疗 |
| 7.1 0.3.2 他汀类药物 |
| 7.1 0.3.3 抗缺血治疗 |
| 7.1 1 冠心病合并糖尿病 |
| 7.1 1. 1 概述 |
| 7.1 1. 4 诊断 |
| 7.1 1. 5 治疗 |
| 7.1 1.5.1 一般治疗 |
| 7.1 1.5.2 抗缺血治疗 |
| 7.1 1.5.3 调脂治疗 |
| 7.1 1.5.4 β受体阻滞剂 |
| 7.1 1.5.5 硝酸酯类药物 |
| 7.1 1.5.6 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 |
| 7.1 2 冠心病合并甲状腺疾病 |
| 7.1 2. 1 概述 |
| 7.1 2. 2 冠心病合并临床和亚临床甲状腺功能亢进7.1 2.2.1 |
| 7.1 2.2.2 诊断 |
| 7.1 2.2.3 治疗 |
| 7.1 2. 3 冠心病合并临床和亚临床甲状腺功能减退7.1 2.3.1 |
| 7.1 2.3.2 诊断 |
| 7.1 2.3.3 治疗 |
| 7.1 2.3.4 特殊情况管理推荐 |
| 7.1 3 冠心病合并风湿免疫疾病 |
| 7.1 3. 1 概述 |
| 7.1 4 冠心病合并外科手术 |
| 7.1 4. 1 概述 |
| 7.1 4. 2 药物选择 |
| 7.1 4.2.1 β受体阻滞剂 |
| 7.1 4.2.2 他汀类药物 |
| 7.1 4.2.3 血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 |
| 7.1 4.2.4 硝酸酯类药物 |
| 7.1 4.2.5 抗血小板药物 |
| 7.1 4.2.6 抗凝药物 |
| 7.1 4.2.7 钙通道阻滞剂 |
| 7.1 4.2.8 α2受体激动剂 |
| 7.1 4. 3 注意事项 |
| 7.1 4.3.1 β受体阻滞剂 |
| 7.1 4.3.2 他汀类药物 |
| 7.1 4.3.3 血管紧张素转化酶抑制剂 |
| 7.1 4.3.4 硝酸酯类药物 |
| 7.1 4.3.5 抗血小板、抗凝药物 |
| 7.1 5 冠心病合并外周动脉粥样硬化疾病 |
| 7.1 5. 1 概述 |
| 7.1 5. 1 诊断与鉴别诊断 |
| 7.1 5.1.1 冠心病诊断方法见本书相关章节。 |
| 7.1 5.1.2 外周动脉疾病诊断方法 (图7-11) |
| 7.1 5. 3 冠心病合并外周动脉疾病患者治疗 |
| 7.1 5.3.1 降低心血管风险的治疗 (表7-40) |
| 7.1 5.3.2 缓解症状的治疗 (表7-41) |
| 8 冠心病特殊类型 |
| 8.1 川崎病所致冠状动脉病变 |
| 8.1.1 概述 |
| 8.1.2 临床诊断 |
| 8.1.2. 1 川崎病合并冠状动脉损害的诊断 |
| 8.1.2. 2 美国心脏协会制定的冠状动脉瘤分类 |
| 8.1.3. 1 阿司匹林 |
| 8.1.3. 2 大剂量静脉注射用丙种球蛋白 |
| 8.1.3. 3 冠状动脉瘤的治疗主要采用抗凝及溶栓治疗。 |
| 8.1.3. 4 冠状动脉狭窄的治疗 |
| 8.1.3. 5 其他药物 |
| 8.1.4 预后及随访 |
| 8.2 家族性高胆固醇血症所致冠心病 |
| 8.2.1 概述 |
| 8.2.2 筛查 |
| 8.2.3 诊断 |
| 8.2.4 调脂药物治疗 |
| 8.2.4. 1 调脂治疗原则FH目前尚不能在精准诊 |
| 8.2.4. 3 调脂药物治疗目标 |
| 8.2.4. 4 调脂药物种类及选择 (表8-2) |
| 8.2.4. 5 联合治疗 |
| 8.3 非粥样硬化性冠心病 |
| 8.3.1 冠状动脉痉挛 |
| 8.3.1. 1 概述 |
| 8.3.1. 2 药物治疗策略 |
| 8.3.2 冠状动脉肌桥 |
| 8.3.2. 1 概述 |
| 8.3.2. 2 药物治疗策略 |
| 8.3.3 自发性冠状动脉夹层 |
| 8.3.3. 1 概述 |
| 8.3.3. 2 药物治疗策略 |
| 9 冠心病相关中成药治疗 |
| 9.1 中医分型及用药 |
| 9.1.1 心血瘀阻 |
| 9.1.2 痰浊内阻 |
| 9.1.3 气滞血瘀 |
| 9.1.4 气虚血瘀 |
| 9.1.5 寒凝血瘀 |
| 9.1.6 瘀热互结 |
| 9.1.7 气阴两虚 |
| 9.1.8 心肾阳虚 |
| 9.1.9 心肾阴虚 |
| 9.2 中药的现代医学作用机制 |
| 9.2.1 抗血小板作用 |
| 9.2.3 改善冠状动脉血管内皮功能、改善微循环的作用 |
| 9.2.4 抗氧化及炎性反应作用 |
| 9.2.5 改善冠心病患者精神焦虑及抑郁状态的作用 |
| 9.2.6 改善缺血性心律失常作用 |
| 1 0 冠心病常用药物用药小结 |
| 1 0.2 冠心病二级预防常用药物 |
| 1 0.3 冠心病介入围术期抗凝及溶栓治疗常用药物 |
| 1 0.4 冠心病合并其他疾病的用药 |
（6）经桡动脉介入治疗吸烟急性冠脉综合征的可行性研究（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 对象 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 判定标准 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 两组病变血管数量比较 |
| 2.2 血管病变程度比较 |
| 2.3 血管病变类型比较 |
| 2.4 两组置管成功率 |
| 2.5 局部血肿发生率 |
| 3 讨论 |
（7）康复运动与冠状动脉支架置入血管后再狭窄（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 资料和方法 |
| 1.1 入选标准 |
| 1.2 资料提取策略 |
| 1.3 对纳入文献的评价 |
| 2 结果 |
| 2.1 文献检索结果 |
| 2.2 结果描述 |
| 2.2.1 支架内再狭窄的发生机制[6-7] |
| 2.2.2 支架置入后的药物防治 |
| 2.2.3 支架置入后的康复运动方法 |
| 3 讨论 |
（8）替罗非班应用于ACS患者择期PCI术不同时机的有效性和安全性（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 论文部分 替罗非班应用于急性冠脉综合征患者择期PCI术不同时机的有效性和安全性 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述部分 替罗非班应用于急性冠脉综合征的进展 |
| 参考文献 |
| 附录部分 |
| 在读期间发表的论文 |
| 致谢 |
（9）经皮腔内冠状动脉成形并支架置入后血管再狭窄的预防及治疗（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 问题的提出 |
| 2 问题的讨论 |
| 2.1 冠状动脉支架产品及存在的问题 |
| 2.2 经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的机制 |
| 2.3 经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的好发因素 |
| 2.4 经皮腔内冠状动脉成形术后抗凝药物的预防及治疗 |
| 3 问题的解决 |
（10）冠状动脉粥样硬化性心脏病的介入治疗（论文提纲范文）
| 1 引 言 |
| 2 急性心肌梗死的介入治疗 |
| 2.1 直接经皮腔内冠状动脉成形术 |
| 2.2 补救性经皮腔内冠状动脉成形术 |
| 2.3 即刻经皮腔内冠状动脉成形术 |
| 2.4 延期经皮腔内冠状动脉成形术 |
| 3 不稳定型心绞痛的介入治疗 |
| 4 稳定型心绞痛的介入治疗 |
| 5 介入治疗后再狭窄的防治 |
| 6 展 望 |
四、急性心肌梗死经皮腔内冠状动脉成形术并发症的防治（论文参考文献）
- [1]冠状动脉原位病变在药物涂层球囊成形术后靶病变再狭窄的相关危险因素分析[D]. 胡振振. 郑州大学, 2020(02)
- [2]冠心病介入治疗的疗效特点分析[D]. 袁芳. 青岛大学, 2019(01)
- [3]pH和ROS双响应性靶向纳米药物的构建及其防治血管再狭窄的应用研究[D]. 张润军. 中国人民解放军陆军军医大学, 2019(03)
- [4]大动脉炎累及冠状动脉疾病临床回顾性研究及温阳通脉法的干预作用[D]. 王阳. 辽宁中医药大学, 2019(01)
- [5]冠心病合理用药指南（第2版）[J]. 国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会. 中国医学前沿杂志(电子版), 2018(06)
- [6]经桡动脉介入治疗吸烟急性冠脉综合征的可行性研究[J]. 王晓群,杨南然. 中国实用医药, 2010(15)
- [7]康复运动与冠状动脉支架置入血管后再狭窄[J]. 赵艳,王禹. 中国组织工程研究与临床康复, 2010(17)
- [8]替罗非班应用于ACS患者择期PCI术不同时机的有效性和安全性[D]. 荆素敏. 郑州大学, 2010(06)
- [9]经皮腔内冠状动脉成形并支架置入后血管再狭窄的预防及治疗[J]. 徐铁民,徐梅. 中国组织工程研究与临床康复, 2009(22)
- [10]冠状动脉粥样硬化性心脏病的介入治疗[J]. 周颖玲,李光. 新医学, 2005(11)