一、脑卒中的危险因素及候选基因（论文文献综述）
崔梦钊[1]（2021）在《长春地区肌少症的流行病学、基因多态性以及风险评估模型研究》文中研究说明背景:肌少症是一种增龄性疾病,表现为肌肉量流失、肌力下降以及躯体功能衰退,严重影响老年人的生活质量。肌少症是遗传、环境因素共同作用所致。目前,本地区缺乏肌少症患病情况及危险因素的流行病学资料;另外,肌少症的遗传学相关研究较为有限,主要集中在基因多态性与肌肉表型的相关性上,而由于疾病的复杂性、种族差异、缺乏大样本量的验证等,导致该领域的研究结果不一;此外,如何用简便且高效的方法早期评估肌少症的发生还需要探索。目的:（1）通过流行病学调查,掌握本地区肌少症的患病情况及影响因素;（2）探索与肌肉量下降以及肌少症发生有关的易感基因位点及基因型;（3）通过机器学习建立评估肌少症发生风险的模型,便于基层机构早期筛查肌少症。方法:（1）第一部分为横断面研究,随机抽取长春市3个社区900名50岁及以上的常住居民,进行问卷调查、身体测量、实验室检查以及身体成分检查,根据2019年AWGS标准诊断肌少症。通过SPSS软件进行统计学分析,明确可能肌少症和肌少症的患病率以及肌少症的影响因素;此外,对于肌少症的重要组成部分—肌肉量和握力,分别进行影响因素的探讨。（2）第二部分为基因多态性与肌少症的相关性研究,应用Mass ARRAY技术,对流行病学调查中126个肌肉量下降的受试者及126个对照进行单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）分型,最终对7个候选基因的28个SNP位点进行回归分析,明确与肌肉量下降和肌少症有关的SNP位点及易感基因型,从遗传学的角度探讨肌少症的发病机制。（3）第三部分为利用临床相关指标,基于机器学习来建立肌肉量下降的风险评估模型,并且通过灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、ROC曲线下面积来评价模型优劣,为初步筛查肌少症提供一种简便高效的工具。结果:1.第一部分实际完成调查741人,可能肌少症组122人,占16.5%,肌少症组55人,占7.4%。男性可能肌少症占8.9%,肌少症占9.6%;女性可能肌少症占21.1%,肌少症占6.1%。2.肌肉量下降与肌力下降的影响因素在男性和女性中存在差异:（1）在男性中,年龄60-69岁（β=-0.098,95%CI:[-0.294,-0.028],p=0.018）、70-79岁（β=-0.195,95%CI:[-0.501,-0.207],p<0.001）及80岁以上（β=-0.121,95%CI:[-0.966,-0.305],p<0.001）与50-59岁相比,四肢脂肪量多（β=-0.284,p<0.001）,腰臀比大（β=-0.142,95%CI:[-3.153,-1.153],p<0.001）,肌肉量更低;而BMI高（β=1.078,95%CI:[0.263,0.315],p<0.001）肌肉量更高。（2）在女性中,四肢脂肪量多（β=-0.318,p<0.001）、腰臀比大（β=-0.112,95%CI:[-1.767,-0.606],p<0.001）、PHQ-9评分高（β=-0.058,95%CI:[-0.022,-0.002],p=0.025）、FT4水平高（β=-0.077,95%CI:[-0.037,-0.007],p=0.003）,肌肉量更低;而BMI高（β=1.059,95%CI:[0.220,0.259],p<0.001）、雌二醇水平高（β=0.056,95%CI:[0.000,0.005],p=0.035）、骨钙素水平高（β=0.077,95%CI:[0.003,0.016],p=0.007）、骨密度高（β=0.080,95%CI:[0.019,0.117],p=0.007）,肌肉量更高。（3）在男性中,年龄60-69岁（β=-0.329,95%CI:[-8.276,-2.916],p<0.001）、70-79岁（β=-0.377,95%CI:[-10.116,-4.004],p<0.001）及80岁以上（β=-0.211,95%CI:[-17.620,-5.320],p<0.001）与50-59岁相比,有糖尿病病史（β=-0.163,95%CI:[-4.519,-1.128],p=0.001）、脑卒中病史（β=-0.140,95%CI:[-6.085,-1.045],p=0.006）,握力更低;而步速快（β=0.188,95%CI:[3.473,12.134],p<0.001）、小腿围大（β=0.139,95%CI:[0.122,0.758],p=0.007）、白蛋白水平高（β=0.154,95%CI:[0.175,0.808],p=0.002）、胰岛素样生长因子-1水平高（β=0.105,95%CI:[0.001,0.031],p=0.037）,握力更高。（4）在女性中,年龄60-69岁（β=-0.168,95%CI:[-2.862,-0.587],p=0.003）、80岁及以上（β=-0.126,95%CI:[-7.584,-1.175],p=0.008）与50-59岁相比,足月胎次多（β=-0.197,95%CI:[-1.909,-0.658],p<0.001）、糖尿病病程长（β=-0.143,95%CI:[-0.165,-0.043],p=0.001）、碱性磷酸酶水平高（β=-0.102,95%CI:[-0.035,-0.004],p=0.015）,握力更低;而ASMI高（β=0.201,95%CI:[0.812,1.934],p<0.001）、生理评分高（β=0.119,95%CI:[0.043,0.254],p=0.006）、有规律中等强度运动（β=0.092,95%CI:[0.153,2.799],p=0.029）,握力更高。3.肌少症的影响因素:年龄80岁及以上（OR=363.697,95%CI:3.769-35098.453）、糖尿病病史（OR=13.622,95%CI:1.979-93.770）、40岁以后身高变矮3cm以上（OR=6.053,95%CI:1.341-27.323）的男性,肌少症患病风险增加;骨质疏松病史（OR=4.868,95%CI:1.327-17.865）、40岁以后身高变矮3cm以上（O R=4.766,95%CI:1.167-19.468）、足月胎次多（OR=4.544,95%CI:2.015-10.246）、躯干脂肪量高（OR=1.001,95%CI:1.000-1.001）的女性肌少症患病风险增加。而胰岛素生长因子-1>201.0ng/m L（OR=0.038,95%CI:0.002-0.750）、小腿围大（OR=0.642,95%CI:0.436-0.945）、大腿围大（OR=0.68,95%CI:0.529-0.873）、MNA初筛分数高（OR=0.661,95%CI:0.439-0.996）、生理评分高（OR=0.772,95%CI:0.628-0.949）是男性肌少症发生的保护因素。睾酮>0.34 ng/m L（OR=0.045,95%CI:0.002-0.898）、BMI高（OR=0.172,95%CI:0.086-0.347）、生理评分高（OR=0.831,95%CI:0.715-0.965）为女性肌少症发生的保护因素。4.第二部分研究共对252人完成SNP分型,包括7个基因的28个位点检出率在90%以上,纳入最终分析。（1）ACTN3基因的rs2305534位点,杂合CT基因型比纯合TT、CC基因型的ASMI下降风险低（OR=0.44,95%CI:0.21-0.96）;（2）IGF1基因的rs6218位点,杂合GA基因型比纯合AA、GG型的ASMI下降风险高（OR=2.98,95%CI:1.31-6.78）;变异型GA、GG基因型比野生型AA基因型的ASMI下降风险高（OR=2.79,95%CI:1.25-6.23）;变异型GG基因型比野生型AA基因型ASMI下降风险高（OR=2.02,95%CI:1.03-3.95）。（3）IGF1基因的rs2288377位点,变异型TT基因型相比于AA、AT基因型,发生肌少症的风险增高（OR=4.51,95%CI:1.15-17.69）。（4）IGF1基因的rs978458位点,变异型TT基因型相比于CC、CT基因型,发生肌少症的风险增高（OR=2.78,95%CI:1.03-7.48）;变异型TT基因型相比于野生型CC基因型,发生肌少症的风险增高（OR=1.98,95%CI:1.12-3.49）。（5）在男性中,ACTN3基因的rs540874位点,变异型AA基因型比GG基因型的ASMI低（β=-0.1319,p=0.0488）;IGF1基因的rs6218位点GG基因型比AA、GA基因型的ASMI高（β=0.1547,p=0.0218）。5.第三部分建立肌肉量下降的风险评估模型,应用年龄、性别、BMI及小腿围建立模型时,SVM分类模型的灵敏度为0.701±0.074,特异性为0.963±0.018,阳性预测值（positive predictive value,PPV）为0.794±0.101,阴性预测值（negative predictive value,NPV）为0.939±0.019,平均ROC曲线下面积（average area under the ROC curve,AUC）为0.94±0.02。ANN分类模型的灵敏度为0.710±0.077,特异性为0.955±0.020,PPV为0.757±0.102,NPV为0.940±0.025,平均AUC为0.93±0.02。与其他模型相比,能够利用相对较少的指标得到相对更好的结果。此外,经过对所建模型的初步验证,SVM分类模型的灵敏度为0.586,特异性为0.993,PPV为0.895,NPV为0.910,AUC为0.96。回归模型的灵敏度为0.483,特异性为0.997,PPV为0.993,NPV为0.951,平均误差为0.374kg/m2,平均误差百分数为5.4%。ANN分类模型的灵敏度为0.517,特异性为0.986,PPV为0.789,NPV为0.953,AUC为0.95。回归模型的灵敏度为0.448,特异性为0.993,PPV为0.867,NPV为0.948,平均误差为0.365kg/m2,平均误差百分数为5.3%。提示该模型具有临床应用价值,但仍需要进一步完善。结论:1.长春地区男性的肌少症患病率高于女性;女性的可能肌少症患病率高于男性。2.肌肉量下降与握力下降的影响因素在男性和女性中存在差异。3.增龄、糖尿病病史对男性的肌少症患病影响较大;生育、骨质疏松病史对女性的肌少症患病风险影响较大。而营养、体力活动及激素水平也与肌少症的发生有关。4.遗传因素对肌肉量下降及患肌少症的个体间差异可能起一定作用。ACTN3基因的rs2305534位点和IGF1基因的rs6218位点多态性与肌肉量是否下降的个体间差异有关;IGF1基因的rs2288377位点、rs978458位点多态性与肌少症患病的个体间差异有关。男性ACTN3基因的rs540874位点、IGF1基因的rs6218位点多态性与肌肉量的个体间差异有关。5.在基层机构或者无法行DXA检查肌肉量时,可利用SVM或ANN算法,应用年龄、性别、BMI及小腿围这4个指标建立模型,进行初步评估是否有肌肉量下降,同时结合握力、步速的测量,可以初步判断是否有发生肌少症的可能。
曹媛媛[2]（2021）在《肺表面活性物质及其相关基因与阻塞性睡眠呼吸暂停的相关性研究》文中认为目的:（1）测定调节气道阻力和肺泡弹性回缩力的重要物质-肺表面活性物质相关蛋白（SPs）在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者的血清水平,探讨其与睡眠参数、肺功能指标之间是否有相关性;（2）筛选在OSA发病过程中起重要作用的中间表型的相关功能基因为候选基因,利用目标区域测序技术确定这些基因及其变异位点是否与OSA有关联;（3）对通过目标区域测序筛选出的与肺表面活性物质（PS）合成、代谢及调控相关的基因及其变异位点进行进一步关联分析,探讨其与OSA及临床表型的相关性。方法:（1）收集2016年4月-12月期间新疆人民医院高血压诊疗研究中心明确诊断为OSA的患者198例及同期住院的非OSA者173例,收集所有研究对象的一般临床资料、多导睡眠监测结果、肺功能指标,采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清SPs浓度,分析肺容积、SPs与OSA之间的关系;（2）根据呼吸暂停低通气指数（AHI）选择表型极严重者与表型正常者各50例,对与OSA中间表型相关的170个候选基因进行目标区域二代测序,利用生物信息学方法筛选出可能影响OSA的基因;（3）对通过测序筛选出的PS相关基因的高频SNP位点进行病例-对照关联分析,分别探讨单个位点、多个位点构成的单倍型以及遗传风险评分（GRS）与OSA的风险关系,同时基于GEO公共数据库中OSA微阵列基因芯片,利用生物信息学方法分析目的基因在OSA样本中的表达特征及基因之间的相关性;对低频功能性突变利用分子动力学模拟（MD）方法研究突变后蛋白分子构象的改变及表面电荷分布的差异,以分析突变后蛋白功能的变化。结果:（1）OSA患者中FRC、RV、TLC、FRC实%预等肺容积指标降低,FRC实%预与AHI、HI指标成负相关,与LSa O2、MSa O2指标成正相关,校正性别、年龄、体质指数后,FRC实%预仍与LSa O2、MSa O2指标成正相关,这可能与FRC的增加使上气道稳定性增加、可塌陷性降低,外周气道阻力降低有关。与高血清SPs水平组相比,低血清SPs水平组中OSA所占比率增高,部分睡眠参数或肺功能指标也存在统计学差异;校正性别、吸烟、饮酒等混杂因素后,低血清SP-A、B、C水平仍是影响OSA的危险因素,提示SPs的降低可能在OSA发生中起一定作用。（2）利用目标区域二代测序技术对纳入的研究对象的与OSA中间表型相关的170个候选基因进行测序,共筛选过滤出总变异12907个,包括SNV位点11027个,In Del位点1880个。通过生物信息学分析,在已知中间表型（肥胖、颅面结构、上呼吸道肌肉的神经调节、睡眠和昼夜节律）的146个候选基因中,筛选获得与OSA发生有关的基因变异主要包括HLA-DRB1、HLA-DQB1、GHRL、DLAT、VDR、KSR2、BTBD9、HTR2A、HTR3B。在前期工作基础上,推测呼吸系统顺应性下降,特别是肺的顺应性下降可能亦是OSA重要的中间表型,在24个与该表型相关的功能基因中,发现与PS合成、代谢及调控相关的基因（FASN、LPCAT1、SFTPA2、SFTPB、SFTPC、STAT3、VEGFA）与OSA的发生有关,而且这些基因在构建的蛋白互作网络中与146个已知候选基因有着直接或间接的连接,提示它们之间互相关联、相互作用,参与OSA的发生。（3）对PS相关基因进一步分析发现,FASN和VEGFA可能是OSA的遗传易感基因,FASN rs72634334位点,VEGFA rs833067、rs1413711、rs58414032、rs735286、rs3025000、rs3024998、rs3025006、rs2010963位点可能是OSA发病的遗传位点,这些位点多态性与多个PSG睡眠参数存在显着关联。FASN基因由rs45557233-rs17848939组成的单倍型AC、rs12937862-rs57686731组成的单倍型GA、rs57686731-rs78330892组成的单倍型AC,NFATC3基因由rs151338754-rs78537727-rs12446198-rs137976506-rs1259917-rs9932251-rs766989438-rs12447640-rs12599880-rs7205935-rs73612690-rs74024145-rs76419201-rs3815173组成的单倍型-AGCCAAG-AAAGGGT,可能是OSA的保护因素;SFTPD基因由rs911886-rs2243639-rs3793925-rs17884887-rs2181204-rs2255601组成的单倍型CCGGAG,由rs6413523-rs721917-rs726288-rs2819096-rs723192-rs958865-rs726014-rs12219080-rs145443778组成的单倍型CGCCCCTCTTT可能会增加OSA的发病风险。PS相关基因SNP变异的累积效应与OSA发生风险有关,其GRS与AHI、HI指标独立相关,且可提高性别、年龄、体质指数等传统危险因素组成的基线模型对OSA的预测能力。基于微阵列基因芯片的差异表达分析证明FASN、VEGFA、SFTPA1、SFTPA2、SFTPB、SFTPC、SFTPD在OSA样本中的表达显着下调,且VEGFA与FASN、SFTPA1、SFTPA2、SFTPB、SFTPC表达呈正相关。分子动力学模拟发现VEGFA一个低频功能性突变（K346R）的突变体较野生型蛋白结构稳定、构象波动小、表面电荷的空间分布发生明显变化,提示K346R可能为有利突变。结论:（1）OSA患者中功能残气量、残气量、肺总量等肺容积指标降低;低血清SPs水平组中OSA所占比率增高,与部分睡眠参数或肺功能指标存在关联;低血清SP-A、B、C水平是影响OSA的独立危险因素,SPs的降低可能在OSA发生中起一定作用。（2）与PS合成、代谢及调控相关的基因（FASN、LPCAT1、SFTPA2、SFTPB、SFTPC、STAT3、VEGFA）可能与OSA的发生有关。（3）FASN和VEGFA可能是OSA的遗传易感基因,其位点多态性与多个PSG睡眠参数存在关联;FASN、VEGFA及编码SPs蛋白的基因在OSA样本中的表达显着下调,且VEGFA与FASN、SFTPA1、SFTPA2、SFTPB、SFTPC表达呈正相关,提示OSA患者肺内VEGFA表达下降可能通过调节SPs基因的转录、表达,影响SPs蛋白的合成,从而影响到OSA的发病过程;PS相关基因SNP变异的累积效应与OSA发生风险有关,其GRS与AHI、HI指标独立相关,且可提高传统危险因素组成的基线模型对OSA的预测能力;低频功能性突变VEGFA K346R可能为有利突变,后续可构建该突变真核表达质粒进行功能验证。
赵海[3]（2020）在《TGF-β1、COX-2基因多态性与脑小血管病相关性研究》文中认为目的:探讨TGF-β1、COX-2单核苷酸多态性与脑小血管病（CSVD）的关系,从分子水平研究CSVD可能的发病机制,为CSVD的早期诊断、早期防治提供理论依据。方法:本研究收集从2018年4月至2019年10月期间在包头市中心医院神经内科住院,并通过神经系统查体、影象学检查及简易智能精神状态检查量表（MMSE）等明确CSVD诊断且病例资料完整的患者50例作为CSVD组,并收集同期神经内科住院且影像学正常的患者30例作为对照组,所有研究对象均无血缘关系的。收集临床资料:基本信息（年龄、性别、吸烟及饮酒史）;既往史（高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中病史）;生化指标（血同型半胱氨酸、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇）。影像学资料:头部磁共振成像（M R I）检查包括T1加权成像、T2加权成像、弥散加权成像（DWI）、磁共振血管成像（MRA）、T2液体衰减反转恢复序列（FLAIR）、T2加权梯度回波序列（GRE）或磁感敏加权（SWI）和计算机断层扫描（CT）、经颅多普勒超声、颈动脉超声等。采集抗凝全血标本（-80℃贮藏）,采用DNA试剂盒提取静脉血基因组DNA样品,应用聚合酶链式反应扩增目的基因（TGF-β1基因rs1800470位点和COX-2基因rs689466、rs20417两个位点）,并进行PCR产物测序。统计CSVD组及对照组的基因型,采用SPSS20.0软件,CSVD组和对照组之间基因型分布和等位基因频率分布比较采用χ2检验,明确各基因型与CSVD之间的关系,通过单因素及多因素Logistic回归分析找出脑小血管病可能的危险因素。结果:（1）CSVD组与对照组相比,年龄、血脂异常、高血压病史、糖尿病史、既往卒中史比较有统计学意义（P<0.05）。（2）TGF-β1基因rs1800470位点:在CSVD组、对照组中检测出CC、CT、TT三种基因型。CSVD组CC型15例,CT型24例,TT型11例,C等位基因频率为54%,T等位基因频率为46%;对照组CC型11例,CT型14例,TT型5例,C等位基因频率为60%,T等位基因频率为40%;CSVD组与对照组基因型频率及等位基因频率差异无统计学意义（P（29）0.05）。（3）COX-2基因rs689466位点:在CSVD组、对照组中检测出GG、GA、AA三种基因型。CSVD组GG型15例,GA型19例,AA型16例,G等位基因频率为49%,A等位基因频率为51%;对照组GG型8例,GA型13例,AA型9例,G等位基因频率为48.3%,A等位基因频率为51.7%;CSVD组与对照组基因型频率及等位基因频率差异无统计学意义（P（29）0.05）。（4）COX-2基因rs20417位点:在CSVD组、对照组中检测出CC、CG、GG三种基因型。CSVD组CC型39例,CG型7例,GG型4例,C等位基因频率85%,G等位基因频率为15%;对照组CC型26例,CG型3例,GG型1例,C等位基因频率为91.7%,G等位基因频率为8.3%;CSVD组与对照组基因型频率及等位基因频率差异无统计学意义（P（29）0.05）。（5）TGF-β1基因rs1800470（CC vs CT+TT）和COX2基因rs689466（GG vs GA+AA）、rs20417（CC vs CG+GG）与CSVD关系的Logistic回归分析结果显示,在校正其他因素前后均未发现SNP位点rs689466、rs20417、rs1800470与CSVD发生风险有关。（6）单因素Logistic回归分析结果显示,年龄（OR 1.096,95%CI 1.039～1.156,P=0.001）、高血压（OR 8.889,95%CI 2.899～27.255,P<0.001）及糖尿病（OR 5.444,95%CI 1.142～25.954,P=0.033）是CSVD发生的危险因素。（7）以是否发生CSVD为应变量,将年龄、高血压、糖尿病作为自变量,进行多因素Logistic逐步回归分析,结果显示,年龄（OR 1.090,95%CI 1.031～1.153,P=0.003）、高血压（OR 8.481,95%CI 2.546～28.250,P<0.001）是CSVD发生的独立危险因素。结论:（1）TGF-β1、COX-2基因多态性可能不是脑小血管病的易感基因。（2）年龄、高血压可能是脑小血管病形成的独立危险因素。
杨岩[4]（2020）在《CYP2C9基因与HABP2、ABO、HDAC9基因关联性对心房颤动合并脑卒中易感性影响》文中研究指明背景 心房颤动（Atrial Fibrillation,AF,简称房颤）是一种常见的快速性心律失常,已成为严重危害中国公众健康的疾病之一。房颤可增加脑卒中风险且为其独立危险因素。无论是否抗凝治疗,亚裔房颤患者较其他人群更易于发生缺血性脑卒中。目前临床上应用2016年AHA/ACC/HRS房颤指南中推荐的CHA2DS2-VASc评分系统来评价非瓣膜性房颤患者脑卒中风险。随着遗传因素对疾病的影响逐渐被重视,国内外已分别报道了房颤、脑卒中及房颤相关脑卒中的基因多态性关联分析,但考虑到房颤及脑卒中为多因素复杂疾病,与其发病相关的多态性位点只能解释一部分遗传变异,出现这种遗传度丢失的原因之一可能为忽略了多个微效基因产生的基因-基因相互作用。目前影响房颤患者发生脑卒中的基因-基因相互作用鲜有报道。探究基因-基因相互作用对于构建预测房颤患者发生脑卒中的遗传风险评估模型,开发房颤患者个体化基因治疗靶点,降低房颤危害具有重要意义。目的 分析中国大连地区汉族人群CYP2C9、HABP2、ABO、HDAC9基因多态性,评估位点间基因-基因相互作用,探索相互作用对房颤合并脑卒中的影响。可能对房颤患者发生脑卒中事件进行更好的评价、预防,为心源性脑卒中的诊断和基因个体化治疗带来了新的方向。方法 采用病例对照设计,在大连医科大学附属第二医院心内科及神经内科病房的住院患者中连续选入99名中国汉族房颤患者,分成房颤合并缺血性脑卒中组（简称房颤卒中组,n=60）及房颤无卒中对照组（简称房颤对照组,n=39）。所有患者具有心电图诊断依据,缺血性脑卒中患者均符合WHO诊断标准,头颅CT、MRI明确有责任梗死病灶。采集入选病例的临床资料、病史及外周静脉血2-3ml。采用实时荧光定量PCR（RT-PCR）检测CYP2C9基因rs1057910、HABP2基因rs11196288、ABO基因rs505922以及HDAC9基因rs2107595多态性位点核苷酸序列多态性（SNP）并确定基因型。分别对各SNP的基因频率、基因型频率行Rx C列联表卡方检验或Fisher确切概率检验来统计分析。脑卒中及房颤危险因素包括年龄、高血压病史、糖尿病史以及冠心病病史等,应用二分类logistic回归分析来校正以上具有显着性的危险因素对基因频率的影响,从而进一步评估各候选位点与房颤病人发生脑卒中事件的关联性。采用广义多因子降维法（GMDR）以进行交叉检验来评价四个位点相互作用强度,选出具有统计学意义的模型,再比较各个模型之间的交叉验证一致性等指标,并确定最佳相互作用模型。结果 与房颤对照组相比,房颤卒中组患者年龄更大（78.38±7.75,P=0.000）、冠心病明显偏多（P=0.047）,而两组高血压病、糖尿病无明显差异（P>0.05）。本研究中仅CYP2c9 rs1057910基因频率偏离哈迪-温伯格平衡（P=0.00）,其他三个基因均未偏离HWE。多态性位点之间无连锁不平衡证据（r2<0.01）。rs1057910与rs11196288同在第10号染色体,应用SHEsis分析计算二者D’=0.240,r2=0.001,不支持两位点存在连锁不平衡关系。应用二分类logistic回归分析来校正混杂因素年龄、冠心病等,仅rs505922-CT型与房颤卒中组有相关性[P=0.040,OR=0.261,95%CI（0.073-0.938）]。进一步将房颤卒中组分为心源性卒中亚组（n=28）及其他卒中亚组（n=32）,使两组分别与房颤对照组比较,rs505922-CT型与房颤合并其他卒中有相关性[P=0.045,OR=0.248,95%CI（0.063-0.970）],但与心源性脑卒中无明显关联[P=0.102,OR=0.272,95%CI（0.057-1.294）]。利用GMDR构建房颤卒中组与其他卒中亚组的联合作用模型,两组的最佳模型中均包含HABP2,ABO,HDAC9三个基因,但均未达到统计学意义。将最佳模型内三个SNPs及显着性因素（如年龄、冠心病）纳入logistic回归分析来探究三个基因对房颤病人脑卒中发病的共同作用,但结果均未达到统计学意义。结论 本研究结果表明在中国大连地区汉族人群中,位于ABO基因中的SNP rs505922-CT型与房颤病人出现缺血性脑卒中具有关联性,但可能归因为除心源性脑卒中以外的卒中分型。本试验没有发现rs11196288、rs505922、rs2107595及rs1057910位点存在基因-基因相互作用,位点的共同作用可能与脑卒中发病无关。
张竹[5]（2020）在《中国人群静脉血栓栓塞症患病现状及易感基因研究》文中进行了进一步梳理背景:静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism,VTE）,主要包括肺血栓栓塞症（Pulmonary Thromboembolism,PTE）及下肢深静脉血栓形成（Deep Venous Thrombosis,DVT）,已成为全球化的公共卫生问题。但公众甚至医务工作者对于VTE的整体认识程度却远低于急性冠脉综合征及脑卒中,这种情况在亚洲地区尤为突出。VTE是一种复杂性疾病,其发生发展情况受环境及遗传因素共同影响。若了解整体疾病谱,既需要对其环境相关危险因素进行调查,也需要了解其遗传特点。但目前尚缺乏针对国人VTE患者的患病现状及大规模的遗传易感基因研究数据。方法:本研究共分为三部分,具体包括:1、患病率及死亡率变化趋势:入选入组医院2007至2016年主要诊断为PTE或DVT的住院患者数据。收集患者基本信息、住院时间、合并疾病、出院转归等内容。同时统计入组医院所在地市级2010年全国人口普查数据。总结我国2007至2016年基于住院患者数据的VTE、PTE、DVT患病率、死亡率、住院时间与合并疾病的趋势。2、住院患者VTE预防现状:入组我国大陆地区60家三级及以上医院进行筛查,入选符合入组条件的患者。主要为因急性内科疾病或手术入院（入院时间272小时）的18岁及以上患者。根据美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians,ACCP）第9版指南推荐的Padua预测评分标准及Caprini风险评估模型,分别对内科及外科患者进行VTE发生风险评估及预防情况调查。3、VTE易感基因研究:（1）家系研究:利用全基因组测序方法对家系部分成员测序,通过生物信息学方法分析获得家系相关致病基因。（2）散发人群研究:全国范围内入组符合入选条件的VTE患者,留取临床信息及血标本,分别利用全外显子测序及基因芯片方法,获得遗传学信息。利用生物信息学分析方法,获得VTE散发患者易感基因。利用本研究人群,验证国际已知多基因风险评估模型对我国VTE患者风险预测能力。结果:1、患病率及死亡率变化趋势:自2007至2016年,经年龄、性别校正的VTE患病率显着升高,自3.2/10万人增加至17.5/10万人（P<0.001）,住院死亡率显着下降,自4.7%下降到2.1%（P<0.001）,住院时间中位数由14天下降至11天（P<0.001）。对2016年数据进行亚组分析,结果显示:老年男性（年龄>85岁的患者,VTE患病率男性vs.女性,155.3/10万人vs.125.4/10万人,P<0.001）与中国北方患者（VTE患病率,北方vs.南方,18.4/10万人vs.13.4/10万人,P<0.001）VTE患病率高。合并癌症及查尔斯合并症指数>2分的患者死亡率高。PTE和DVT患者存在同样的变化趋势。2、住院患者VTE预防现状:共纳入13609例符合入选排除标准的住院患者,包括:6623例内科患者及6986例外科患者。按照Padua预测评分标准评估内科患者的VTE发生风险,分别为低危组63.4%（95%CI,62.2-64.6）和高危组36.6%（95%CI,35.4-37.8）;按照Caprini风险评估模型评价外科住院患者VTE发生风险,结果显示:低危组13.9%（95%CI,13.1-14.7）、中危组32.7%（95%CI,31.6-33.8）和高危组53.4%（95%CI,52.2-54.6）。按照ACCP第九版指南评估内科及外科住院患者VTE预防情况,结果显示:内科患者中接受预防的比例为9.3%（95%CI,8.7-10.0）,在外科患者中接受任意预防的比例为19.0%（95%CI,18.1-19.9）。3、VTE易感基因研究:（1）共入组27个VTE家系,结果显示:17个家系可以用已知致病基因解释。分别为:SERPINC1（7/27,26%）,FGA（3/27,11%）,PROS1（3/27,11%）,PROC（2/27,7%）,F5（1/27,4%）,F2（1/27,4%）,MTHFR（1/27,4%）。其中10个变异为新发现突变,未在人类基因突变数据库（Human Gene Mutation Database,HGMD）中有所报道。（2）入选特发性散发VTE患者100例,与公共数据库千人基因组中汉族人群数据做比较及关联性分析。结果发现,散发人群中PROC基因非同义突变比例在病例组中显着高于对照组（P<0.05）。（3）针对散发VTE患者,按照病例组与对照组1:3比例,以性别、年龄进行匹配。共入组1287例散发VTE患者及3873例普通人群作对照。全基因组关联性分析后,结果显示FGG及ABO中部分基因突变,病例组显着高于对照组,具有统计学意义（P<5e-8）。利用本研究患者,对基于欧美VTE患者获得的多基因风险评估模型（Polygenic Risk Score,PRS）进行验证。结果显示,该模型结合年龄、性别因素后对我国VTE患者发病具有一定预测能力。结论:1、在我国,基于住院患者数据的VTE的患病率呈现不断上升趋势,但死亡率呈下降趋势。2、近50%的住院患者具有发生VTE的风险,但临床中依从指南推荐的预防实施率不到10%。3、基于家系研究和散发人群病例对照研究,我国汉族人群中VTE易感基因以SERPINC1、FGG及ABO为主。我国汉族VTE患者与欧美VTE患者易感基因谱存在差异。4、基于大样本数据获得的PRS,对我国VTE患者发生风险具有一定预测能力。
丁一[6]（2019）在《甘油三酯、AMH/DOTIL/PLEKHJ1基因DNA甲基化与缺血性脑卒中的关系》文中认为研究背景和目的缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率和高死亡率等特点,已经成为中国成人致残和致死的首要原因。早期危险因素的识别和控制对预防缺血性脑卒中的发生具有重要意义。甘油三酯（triglyceride,TG）水平升高是缺血性脑卒中的重要危险因素。然而,关于TG导致缺血性脑卒中风险升高的机制以及TG水平升高的遗传易感性尚不清楚。2015年11月Nature Genetics杂志报道了由本课题组参与的国际合作的56所大学或科研机构完成的一项大型GWAS研究的结果。该研究确定了 12个新SNPs及基因组区域与血压表型存在显着关联,并经进一步研究发现3个基因AMH、DOTIL和PLEKHJ1的DNA甲基化对血压的调控具有重要作用。该项结果为动脉粥样硬化性疾病的病因机制的研究奠定了重要基础。因此,本研究利用病例对照研究方法探讨AMH/DOTIL/PLEKHJ1基因DNA甲基化与缺血性脑卒中的关系以及这3个基因DNA甲基化在高TG水平与缺血性脑卒中关联中的中介效应。材料和方法选取经核磁或CT确诊的缺血性脑卒中病例354例和性别、年龄相匹配的健康对照342例作为本研究的对照。收集病例和对照的人口统计学特征、生活方式危险因素、心血管病家族史和个人疾病史等资料。采集血标本分离血清及提取DNA,用商品化的标准试剂盒检测TG等血脂指标,采用亚硫酸氢盐测序方法检测AMH、DOTIL和PLEKHJ1基因DNA甲基化。采用多元Logistic回归模型和多元线性模型,分析AMH/DOTIL/PLEKHJ1基因DNA甲基化与缺血性脑卒中危险的关联;分析TG与AMH/DOTIL/PLEKHJ1 基因DNA甲基化的关联。采用中介效应模型分析AMH/DOTIL/PLEKHJ1基因DNA甲基化在TG与缺血性脑卒中风险之间的中介效应。结果1、AMH基因的23个CpG甲基化位点、DOTIL基因的8个CpG甲基化位点和PLEKHJ1基因的2个CpG甲基化位点的DNA甲基化水平,在缺血性脑卒中病例组和对照组之间存在显着差异（均P<0.05）。除DOTIL基因的1个位点（Chr19:2164132）的DNA甲基化水平为对照组低于病例组外,其他所有CpG位点的DNA甲基化水平均为对照组高于病例组。调整性别、年龄、BMI、WC、收缩压、舒张压、吸烟、饮酒等混杂因素后,AMH基因的23个甲基化位点中,有19个位点的DNA甲基化与缺血性脑卒中显着关联（均p值<0.05）;DOTIL基因的8个CpG甲基化位点中有2个位点（Chr19:2164123;Chr19:2165251）的DNA甲基化水平与缺血性脑卒中显着关联（均p值<0.05）;PLEKHJ1基因的2个CpG甲基化位点中有1个位点（Chr19:2236887）的DNA甲基化水平与缺血性脑卒中显着关联（均p值<0.05）;这些CpG位点DNA甲基化水平升高可降低缺血性脑卒中的危险性。调整性别、年龄、BMI、WC、收缩压、舒张压、吸烟和饮酒等混杂因素,AMH、DOTIL和PLEKHJ1等3个基因的集合（基因集）CpG位点的平均DNA甲基化水平与缺血性脑卒中存在显着的关联关系[OR=0.85（0.77-0.96）,P=0.006]。2、调整性别、年龄、吸烟、饮酒、BMI、WC和是否患脑卒中等混杂因素后,TG水平与 AMH 基因的 chr19:2252448、chr19:2252386 和 chr19:2252376CpG 位点的甲基化水平呈现负向关联关系,即随着TG水平的升高,AMH基因的DNA甲基化水平下降,Beta 分别为-0.15（P=0.049）、-0.09（P=0.023）和-0.03（P=0.038）。TG 水平与AMH基因的相关CpG位点的平均甲基化水平以及3个基因（基因集）的所有相关CpG位点的甲基化水平存在显着的负相关关系,Beta分别为-0.08（P=0.043）和-0.04（P=0.048）。3、中介分析结果显示,AMH 基因 CpG 位点 chr19:2252456、chr19:2252431、chr19:2252394、chr19:2252389、chr19:2252364、chr19:2252518、chr19:2252505 和chr19:2252473在TG与缺血性脑卒中的关联中的效应分别为3.83%（1.29%～13.26%）、4.33%（0.38%～15.16%）、2.02%（0.12%～10.34%）、3.04%（0.18%～13.20%）、5.65%（1.81%～1 5.32%）、7.03%（2.66%～14.86%）、3.81%（0.47%～9.58%）和 5.65%（0.21%～12.70%）,均P<0.05。AMH基因相关CpG位点的甲基化在TG与缺血性脑卒中关联关系中的平均效应为5.83%（2.12%-15.14%）;AMH、DOTIL和PLEKHJ基因的所有相关CpG位点的甲基化在TG与缺血性脑卒中关联关系中的平均效应为7.16%（1.80%～16.90%）。结论1、AMH基因的23个CpG甲基化位点、DOTIL基因的8个CpG甲基化位点和PLEKHJ1基因的2个CpG甲基化位点的DNA甲基化水平,在缺血性脑卒中病例组和对照组之间存在显着差异。2、AMH基因有19个CpG位点的DNA甲基化水平与缺血性脑卒中显着关联,DOTIL基因有2个CpG位点的DNA甲基化水平与缺血性脑卒中显着关联,PLEKHJ1基因有1个CpG位点的DNA甲基化水平与缺血性脑卒中显着关联;这些CpG位点的DNA甲基化水平升高可降低缺血性脑卒中的危险性。3、TG 水平与 AMH 基因的 chr19:2252448、chr19:2252386 和 chr19:22 52376CpG位点的甲基化水平呈现负向关联关系,即随着TG水平的升高,AMH基因的DNA甲基化水平下降。4、AMH基因的8个CpG位点的DNA甲基化在TG与缺血性脑卒中关联关系中的具有中介效应。本研究结果为TG与缺血性脑卒中的危险性的关联提供了表观遗传学证据。
郎文静[7]（2019）在《缺血性脑卒中与帕金森病的共同致病基因识别研究》文中进行了进一步梳理目的:缺血性脑卒中与帕金森病是影响老年人的两大主要中枢神经系统疾病,大量的流行病学和病理学证据证明两种疾病有很大的关联。通过全基因组关联研究的相关方法,探究两种疾病的共同遗传学机制,共同致病易感基因,为两种疾病的治疗提供新的思路。方法:本研究利用来自METASTROKE组织的关于缺血性脑卒中（IS）的总结的全基因组关联研究（GWAS）数据（包含9541572个SNPs,来自10307例患者和19326例对照者）和汇总的关于帕金森病（PD）的GWAS数据（包含2525704个SNPs,来自4238例患者和4239例对照者）,通过基于基因水平的方法—PLINK软件实现,确定两种疾病的各自易感基因,利用简单的荟萃分析方法对两种疾病的相同易感基因的p值进行整合,采用Bonferroni校正法,最终确定两种疾病的共同致病易感基因。借助公开的基因芯片分析结果,探究IS和PD的共同致病易感基因在基因表达数据集（GEO）数据库中的表达是否有差异性。最后辅助全转录组关联研究方法,本研究进一步验证两种疾病的共同易感基因是否在两种疾病的不同组织（全血组织、外周血组织、脑组织）中有差异性的转录表达。结果:通过基于基因水平方法、荟萃分析以及对结果进行校正后,本研究发现有9个基因（NUDT14,PARP3,GPX7,ZCCHC10,MEX3A,DENND2A,CRNN,RGS9BP和LBH）达到基因水平的显着阈值。在GEO数据库的基因芯片分析中,基因LBH在IS的血液组织样本（GSE16561）以及PD的血液组织样本（GSE22491）都显示出了差异表达;在脑组织中,PARP3和GPX7的表达在IS样本（GSE38037）以及PD样本（GSE20295）中也均达到了显着性阈值;除MEX3A和RGS9BP外,其他基因在我们选取的IS以及PD的不同样本中,在与对照者相比下,在疾病中均显示出了不同程度的差异性表达。通过全转录组关联研究方法,NUDT14、DENND2A在IS以及PD的脑组织中存在显着性差异的转录表达;LBH在两种疾病的外周血组织中存在显着性差异的转录表达;GPX7在IS患者的外周血中表达也达到了显着性阈值。结论:本文的研究发现,利用IS和PD的全基因组关联研究数据,通过基于基因水平的检测方法,以及两种基于表达的验证方法,IS和PD两种疾病在基因层面确实有遗传学联系:有共同的致病易感基因,并且这些共同的易感基因在两种疾病的不同组织中均有差异性的表达,特别的是,GPX7和LBH两个基因在两种表达方法验证里均达到了显着性阈值。这一发现为揭示两种疾病的密切联系提供了新的证据,为未来研究两种疾病的遗传基础以及发展新的治疗措施提供了新的方向。
孙卫明[8]（2018）在《CD40 -1C>T多态性位点与脑卒中发生的风险预测分析和Chd7基因诱变小鼠模型的差异表达基因验证》文中提出脑卒中是最常见的一种危害极大的急性疾病,指由血管堵塞导致血液无法把氧气供给脑部引起神经组织因缺氧而损伤,或者由脑部血管破裂血细胞流入神经组织引起损伤的一类疾病。截止2017年1月,我国共有大于1100万脑卒中患者,每年新增约240万患者,每年约110万病人因脑卒中致死。脑卒中可分为缺血性脑卒中出血性脑卒中两大类,其中缺血性脑卒中约占80%。家系、双胞胎、动物实验的研究表明,遗传因素是脑卒中发生的重要风险因素。CD40/CD40L在人体免疫反应、炎症反应和凝血过程中发挥重要作用,CD40基因是脑卒中发生的潜在风险因子。CD40-1C>T单核苷酸多态性位点位于CD40基因的Kozak序列,研究表明该位点的变异影响CD40蛋白的表达。本文通过病例-对照实验,选择CD40-1C>T单核苷酸多态性位点在由498例脑卒中患者（338例缺血性脑卒中和160例出血性脑卒中）和498例健康对照组成的中国汉族人口样本中进行关联分析。经过协变量的回归方程校正,发现CD40-1C>T位点与整体脑卒中(Padjusted=0.001,OR=1.41[95%CI=1.15-1.74])、缺血性脑卒中(Padjusted=0.022,OR=1.33[95%CI=1.04-1.69])和出血性脑卒中(Padjusted=0.017,OR=1.40[95%CI=1.06-1.86])显着关联。对缺血性脑卒中关联结果和已发表的3篇关联分析研究进行荟萃分析,CD40-1C>T位点与缺血性脑卒中依然显着关联（P<0.00001,OR=1.39[95%CI=1.25-1.56]）。CD40-1C>T多态性位点为脑卒中及其两种亚型的患病风险因素。CHARGE综合征是一种罕见疾病,患病率大约为1:10000。CHARGE综合征是其主要的六个临床病征的英文首字母合在一起命名的,包括Colobome（眼组织缺损）、Heart malformations（心脏畸形）、Atresia of the choanae（后鼻孔闭锁）、Retardation of growth（发育迟缓）、Genital hypoplasia（生殖器发育不全）和Ear abnormalities（耳畸形）。67%的CHARGE综合征患者都有Chd7基因的致病突变,经ENU诱变构建的Chd7诱变小鼠模型会出现多种与人类CHARGE综合症相似的症状,如眼组织缺损、心脏缺陷、生长发育缓慢以及打转等特点,是研究Chd7基因功能和CHARGE综合征的有力工具。对Chd7基因诱变小鼠模型的表达谱分析得到的部分差异表达基因通过实时荧光定量PCR分析的方法进行表达量差异的验证,发现6个基因的差异表达趋势与表达谱芯片数据吻合;表达量上调的基因有Cav1、Pde4b、Flt1和Vldlr,下调的基因有Shox2和Myog。三个基因在Chd7基因诱变小鼠纯合子胚胎中的差异表达显着。其中,Shox2基因的表达显着下调（P<0.0001）,Myog基因的表达显着下调（P=0.0222）,Vldlr基因的表达显着上调（P=0.0105）。这些都是Chd7基因的潜在靶向基因,具体作用机理有待进一步结合小鼠表型和蛋白质表达分析验证。
张灏[9]（2017）在《ABO基因多态性与大动脉粥样硬化性卒中易感性的关联研究》文中研究表明第一部分ABO基因多态性与大动脉粥样硬化性脑梗死发病的关联性研究目的:探讨ABO基因单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）与大动脉粥样硬化性（Large artery atherosclerotic,LAA）脑梗死的相关性。方法:采用病例对照研究,病例为2012年3月至2014年12月在南京卒中注册系统（Nanjing stroke registry program,NSRP）登记的急性LAA脑梗死的患者,并确定无血缘关系。对照为同期在医院体检中心健康体检的当地居民。病例纳入的标准包括:（1）中国汉族人群;（2）年龄≥18岁;（3）首次起病14天以内的并且依据急性卒中治疗Org10172 试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST）分型明确的LAA脑梗死患者;（4）签署知情同意。患者排除标准:（1）伴有严重的心、肺、肝肾功能不全者;（2）伴有肿瘤病史;（3）伴有自身免疫或炎症性疾病者;（4）伴有凝血功能异常者;（5）既往有心脑血管疾病病史;对照的纳入标准包括:（1）中国汉族人群;（2）年龄≥18岁;（3）既往无明确动脉粥样硬化性疾病史;（4）既往无心脑血管疾病史;入组次日清晨空腹抽取外周肘静脉血,检测血液指标,并提取DNA的样本。对ABO基因进行精细作图,强制纳入全基因组关联研究（Genome wide association study,GWAS）报道的位点rs505922,共筛选出10个标签SNP,采用SNPscanTM多重SNP分型试剂盒进行基因分型。运用效能和样本量估算（Power and Sample Size Calculation,PS）软件进行效能分析。根据卡方拟合优度法验证Hardy-Weinberg方程进一步明确对照组每个SNP分布频率。采用Haploview v4.2软件分析连锁不平衡（Linkage disequilibrium,LD）以及确定单倍域。采用卡方检验比较组间分类变量的差别,t检验比较组间连续变量区别。Logistic回归模型用来评估SNP多态性与LAA脑梗死相关性。采用PHASE软件（版本2.1）构建单倍型。多因子降维（Multifactor dimensionality reduction,MDR）分析10个SNP位点在LAA脑梗死发病中可能的交互作用。双尾P<0.05认为有显着统计学意义。结果:本研究共入组大动脉粥样硬化性脑梗死病例644例,入组健康对照642例。在病例组和对照组之间,年龄（P=0.877）、性别（P=0.683）、高脂血症（P=0.877）无明显统计学差异,两组之间高血压（P=2.222×10-37）、糖尿病（P=1.209×10-19）、吸烟（P=0.042）和体重指数（P=1.538×10-4）有显着统计学差异。在多元logistic回归分析,调整年龄,性别,体重指数（Body mass index,BMI）,高血压,糖尿病和吸烟后,多元logistic回归分析未发现在高加索人群GWAS报道的位点rs505922与中国汉族人群LAA脑梗死发病存在关联（TT基因型,校正OR=1.32;95%CI,0.94-1.87）,但发现rs8176668（AT基因型）rs2073824（AA基因型）对LAA脑梗死发病有保护效应（OR=0.71;95%CI,0.55-0.92;OR=0.65,95%CI,0.46-0.93）。在单倍型分析中,单倍型TC（OR=0.72;95%CI,0.54-0.95）和单倍型ACA（OR=0.73;95%CI,0.58-0.91）均降低LAA脑梗死风险。采用MDR分析,研究未发现10个SNP之间存在明显交互作用。结论:在中国汉族人群中,ABO基因遗传变异和LAA脑梗死的发病有关。第二部分rs505922与大动脉粥样硬化性脑梗死预后的相关性研究目的:探讨在中国汉族人群rs505922与LAA脑梗死主要血管事件复发和死亡风险的相关性。方法:采用前瞻性队列研究,研究对象为2012年3月至2015年3月登记在NSRP的急性LAA脑梗死患者。病例纳入的标准包括:（1）中国汉族人群;（2）年龄≥18岁;（3）首次起病14天以内的并且依据急性卒中治疗Org 10172试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST）分型明确的LAA脑梗死患者;（4）签署知情同意。患者排除标准:（1）伴有严重的心、肺、肝肾功能不全者;（2）伴有肿瘤病史;（3）伴有自身免疫或炎症性疾病者;（4）伴有凝血功能异常者;（5）既往有心脑血管疾病病史;根据既往GWAS报道的位点确定研究的SNP位点。患者入组次日清晨抽取空腹外周肘静脉血,提取DNA的样本。采用SNPscanTM多重SNP分型试剂盒进行基因分型。在患者入组3个月、6个月、9个月、12个月各进行一次随访。随访的主要终点事件为主要血管事件复发、全因死亡。随访过程中患者出现以上主要终点事件均截止随访。最终随访时间为2016年3月。本研究的统计学分析使用SPSS Statistics 22.0版本（Armonk,NY）进行操作。采用哈-温平衡（Hardy-Weinberg equilibrium,HWE）评价目标SNP基因型分布特征。使用ANOVA比较不同组的发病年龄。Kaplan-Meier曲线比较不同基因型无主要终点事件的生存率。采用Cox比例风险模型分析与终点事件相关的独立危险因素。P<0.05认为有显着的统计学意义。结果经过12个月的随访,本研究最初纳入的714例患者中有39例未获得随访信息先后退出本研究。此外,有8例基因分型失败。最终共有667例纳入数据分析。主要心脑血管事件复发47例（7.0%）,其中脑梗死复发37例（5.5%）,TIA发作6例（0.9%）,4例（0.6%）发生了心梗,全因死亡共36例（5.4%）。按照rs505922基因分型将研究对象分为三组:CC组143例,CT组332例,TT组192例,三组之间的基线资料年龄（P=0.786）、性别（P=0.086）、高血压病史（P=0.932）、糖尿病病史（P=0.345）、血脂异常史（P=0.895）、吸烟史（P=0.268）、饮酒史（P=0.076）、BMI指数（P=0.495）、入院美国卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）评分（P=0.910）均无显着差异。CC组平均发病年龄61.4±9.6岁,CT组平均发病年龄60.8±10.09岁,TT组平均发病年龄61.1±10.2岁,三组发病年龄也无明显统计学差异（P=0.786）。在校正年龄、性别、BMI、高血压病史、高脂血症病史、糖尿病病史、吸烟、饮酒及入院时NIHSS评分等相关因素后,在共显性遗传模式下实施Cox回归分析发现,携带CC基因型的患者相比携带TT基因型的患者心脑血管病主要事件复发风险高1.67倍（HR=2.67,95%CI 1.19-6.01）。在隐性遗传模式下,携带CC基因型患者相比携带CT/TT基因型患者心脑血管病主要事件复发风险高1.05倍（HR=2.05,95%CI 1.13-3.74）。多元Cox回归模型评估在不同遗传模式下未发现rs505922基因分型与LAA脑梗死死亡的相关性。在共显性遗传模式下,相比TT基因型携带者,CC和CT基因型携带者LAA型卒中风险并未增高（HR=2.32,95%CI 0.90-6.03;HR=1.80,95%CI 0.74-4.34）。在显性遗传模式中,相对于TT基因型携带者,CC和CT基因型携带者LAA型脑卒中死亡风险无明显差异（HR=1.97,95%CI 0.86-4.53）。在隐性遗传模式下,携带CC基因型患者相比携带CT基因型患者/TT基因型患者并未增加LAA脑梗死死亡风险（HR=1.58,95%CI 0.78-3.22）。结论rs505922 CC等位基因可能是LAA脑梗死复发的一个危险因素,rs505922可能与LAA脑梗死的死亡无明显相关性。
吴光亮[10]（2017）在《Toll样受体信号通路关键基因与缺血性中风及其中医证候易感性的关联性研究》文中进行了进一步梳理目的:本研究旨在通过基因富集技术筛选出影响缺血性中风病的重要通路-Toll样受体信号通路（Toll-like receptor signaling pathway）并对其2个关键基因:肿瘤坏死因子受体相关因子 6（Tumor necrosis factor receptor-associated factor6,TRAF6）基因及Toll样受体4（Toll-like receptors4,TLR4）单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms,SNP）与缺血性中风（Ischemic Stroke,IS）及其中医证候的相关性进行分析,此外,我们还对其关键基因多态性与血清血脂水平的相关性进行了分析,我们希望本研究可以为进一步研究缺血性中风的遗传机制奠定一定的基础,以及为揭示缺血性中风病中医辨证分型的科学内涵提供一定的遗传学依据。方法:本研究运用遗传流行病学的方法采用基因组富集（Gene set enrichment analysis,GSEA）等生物信息学方法筛选出符合纳入排除标准的基因芯片表达谱数据,并初步筛选出在转录水平上影响缺血性中风的通路及基因;继而采用病例对照研究设计,共纳入缺血性中风病患者184例,对照组116例。运用Sanger基因分型技术对研究对象的外周静脉血的TRTF6基因rs5030411、rs5030416功能SNPs、以及TLR4基因的rs10759932、rs11536889和rs1927914多态性进行基因分型检测。使用SPSS17.0 for windows、STATA（STATA College Station,Texas,USA）软件进行统计分析。结果:1.经过筛查后,本研究在GEO数据库中筛选到了 1套芯片数据,即GSE16561,对此套数据直接进行基因组富集分析,得到了影响缺血性中风的关键通路Toll样受体信号通路及该通路上的关键差异基因（TLR4、TR4F6）。2.哈温平衡（Hardy-WeinbergEquilibrium,HWE）检验:所研究的5个基因位点在对照组中的基因型分布均符合HWE平衡定律（P>0.050）。3.TR F6基因单位点多态性与缺血性中风易感性的分析结果（1）TRTF6基因的rs5030411和rs5030416多态性与缺血性中风易感性的不存在关联,差异无统计学意义（均为P>0.050）。（2）TF6基因的rs5030411和rs5030416多态性与男性、女性缺血性中风易感性的不存在关联,差异均无统计学意义（均为P>0.050）。4.TLR4基因单位点多态性与缺血性中风易感性的分析结果（1）对rs10759932的研究,我们发现其3种遗传模型与缺血性中风易感性相关:其中,在杂合子遗传模型（Model 2:OR=0.095,95%CI:0.022-0.414,P=0.002）和纯合子模型（Model 2:OR=0.130,95%CI:0.029-0.581,P=0.008）其多态性与性缺血性中风的易感性相关;在隐性遗传模型中,rs10759932多态性与性缺血性中风的易感性相关,差异有统计学意义（Model 2:OR=9.120,95%CI:2.224-37.396,P=0.002）。（2）对rs1927914分析,结果提示:纯合子遗传模型,我们发现rs1927914多态性与缺血性中风易感性相关（Model 2:OR=0.226,95%CI:0.067-0.764,P=0.017）;而隐性遗传模型,我们发现rs1927914与缺血性中风易感性相关（Model 1:OR=2.246,95%CI:1.214-4.158,P=0.010,Model 2:OR=3.522,95%CI:1.128-10.996,P=0.030）。（3）TLR4基因rs1 1536889多态性与缺血性中风易感性的不存在关联,差异无统计学意义（均为P>0.050）。（4）在女性分层的研究中,结果示:TLR4基因rs10759932多态性与女性缺血性中风的易感性相关。杂合子模型:（Model 2:OR=0.024,95%CI:0.002-0.364,P=0.007）;纯合子遗传模型结果为（Model 2:OR=0.014,95%CI:0.001-0.234,P=0.003）;此外,隐性遗传模型中,在经过多因素调整的的Model 2中,结果示rs10759932多态性与女性缺血性中风的易感性相关（OR=52.29,95%CI:3.753-728.48,P=0.003）。（5）在女性分层的研究中,结果示:TLR4基因rs1927914多态性与女性缺血性中风的易感性相关:杂合子遗传模型（Model 2:OR=0.070,95%CI:0.006-0.865,P=0.038）;纯合子遗传模型（Model 2:OR=0.065,95%CI:0.007-0.630,P=0.018）;此外,在隐性遗传模型的中,我们发现其多态性与缺血性中风易感性相关:（OR=15.078,95%CI:1.621-140.25,P=0.017）。（6）在男性的分层分析中,结果示:在经过多因素校正的显性遗传模型的Model 2,TLR4基因rs1927914多态性与男性缺血性中风的易感性相关（OR:0.147,95%CI:0.023-0.952,P=0.044）。5.Toll样信号通路关键基因位点多态性与缺血性中风不同中医证候的分析结果（1）风证:在对缺血性中风风证及非风证的研究中,我们的研究结果表明:TRAF6基因rs5030411、rs5030416 多态性,以及 TLR4基因 rs10759932、rs11536889 和rs1927914多态性与缺血性中风痰证易感性不存在关联,差异无统计学意义（P>0.050）。（2）痰证:在对痰证及非痰证缺血性中风患者的分析中,研究结果表明TRAF6、TLR4基因所候选的5个基因位点多态性均与缺血性中风痰证易感性不存在关联,差异无统计学意义（P>0.050）。（3）血瘀证:在对血瘀证及非血瘀证缺血性中风患者的分析中,研究结果表明TRAF6基因 rs5030411、rs5030416 多态性,以及TLR4基因 rs10759932、rs11536889多态性与缺血性中风痰证易感性的不存在关联,差异无统计学意义（P>0.050）。而在对TLR4财基因rs1927914多态性的研究中,我们发现其显性模型在校正性别、年龄的Model 1中,其与缺血性中风痰证易感性有统计学意义（OR=2.182,95%CI:1.026-4.639,P=0.043）,但是在多因素校正的Model 2,这一统计学关联则未被重复。（4）气虚证:在对气虚与非气虚证缺血性中风患者的研究中,我们的研究结果表明:TRAF6、TLR4基因多态性与缺血性中风气虚证易感性的不存在关联,差异无统计学意义（P>0.050）。6.TRAF6、TLR4基因位点多态性与缺血性中风患者血脂水平的分析结果研究发现TLR4基因rs11536889多态性均与缺血性中风患者血清LDL水平存在关联,差异有统计学意义（Padj2=0.046）。结论:（1）Toll样受体信号通路可能是影响缺血性中风的关键通路。（2）TLR4基因rs10759932多态性可能与汉族人群缺血性中风有关,其A1A2和A2A2基因型可能是汉族人群缺血性中风的保护因素,可能会降低汉族人群、特别是汉族女性人群缺血性中风易感性的风险。（3）TLR4基因rs1927914多态性可能与汉族人群缺血性中风有关,其A1A2和A2A2基因型可能是汉族人群缺血性中风的保护因素,可能会降低汉族人群、特别是汉族女性人群缺血性中风易感性的风险;此结果在汉族男性人群同样可以得到验证。（4）TRAF6、TLR4基因rs5030411和rs5030416多态性可能与缺血性中风风证、痰证、气虚证、血瘀证易感性风险无关。（5）TLR4基因rs10759932、rs11536889以及rs1927914多态性可能与缺血性中风风证、痰证、气虚证、血瘀证易感性风险无关。（6）TLR4基因rs11536889多态性可能与缺血性中风患者血清低密度脂蛋白代谢相关。
二、脑卒中的危险因素及候选基因（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、脑卒中的危险因素及候选基因（论文提纲范文）
（1）长春地区肌少症的流行病学、基因多态性以及风险评估模型研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 第2章 文献综述 肌少症发生的影响因素及遗传学机制的研究进展 |
| 2.1 肌肉系统与肌少症 |
| 2.1.1 肌肉系统的生理学作用 |
| 2.1.2 与年龄相关的肌肉纤维大小和类型的变化 |
| 2.1.3 与年龄相关的骨骼肌收缩功能与兴奋-收缩偶联(excitation–contraction coupling,E-CC)的变化 |
| 2.1.4 与年龄相关的线粒体功能的变化 |
| 2.2 骨骼系统与肌少症 |
| 2.3 神经系统与肌少症 |
| 2.4 内分泌系统与肌少症 |
| 2.5 慢性炎症与肌少症 |
| 2.6 生活方式与肌少症 |
| 2.6.1 营养状态 |
| 2.6.2 运动 |
| 2.7 肌少症发生的遗传学机制 |
| 第3章 长春市肌少症流行病学调查以及危险因素分析 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 研究方法 |
| 3.2.1 研究对象 |
| 3.2.2 排除标准 |
| 3.2.3 现场调查 |
| 3.2.4 实验室检查 |
| 3.2.5 身体成分及骨密度测量 |
| 3.2.6 踝肱指数(Ankle brachial index,ABI)及内脏脂肪面积测定 |
| 3.2.7 相关公式计算 |
| 3.2.8 诊断及评价标准 |
| 3.2.9 数据整理 |
| 3.2.10 统计学方法 |
| 3.3 研究结果 |
| 3.3.1 肌少症的相关因素分析 |
| 3.3.2 肌肉量和肌力的相关因素分析 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 肌肉量的下降 |
| 3.4.2 肌力的下降 |
| 3.4.3 肌少症的影响因素 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 肌少症的候选基因多态性研究 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 研究对象及方法 |
| 4.2.1 研究对象 |
| 4.2.2 主要仪器设备 |
| 4.2.3 实验试剂及耗材 |
| 4.2.4 候选基因及其SNP位点的筛选 |
| 4.2.5 基因分型 |
| 4.2.6 统计学分析 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 SNP分型情况 |
| 4.3.2 Hardy-Weinberg(H-W)平衡定律 |
| 4.3.3 等位基因的Logistic回归分析 |
| 4.3.4 基因型的Logistic回归分析 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 基于机器学习建立肌肉量下降的风险评估模型 |
| 5.1 前言 |
| 5.2 研究方法 |
| 5.2.1 数据来源 |
| 5.2.2 数据挖掘方法 |
| 5.2.3 肌肉量下降风险模型的评估 |
| 5.3 结果 |
| 5.3.1 应用SVM算法建立的模型 |
| 5.3.2 应用ANN算法建立的模型 |
| 5.3.3 ROC曲线及AUC |
| 5.3.4 模型的验证 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 小结 |
| 第6章 结论与创新 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间取得的科研成果 |
| 致谢 |
（2）肺表面活性物质及其相关基因与阻塞性睡眠呼吸暂停的相关性研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 肺表面活性物质相关蛋白与阻塞性睡眠呼吸暂停的相关性研究 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 资料与方法 |
| 1.3 质量控制 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 目标区域测序鉴定阻塞性睡眠呼吸暂停的候选基因和变异位点 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 试剂、耗材和仪器 |
| 1.3 资料与方法 |
| 1.4 质量控制 |
| 1.5 数据处理与分析 |
| 1.6 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 肺表面活性物质相关基因与阻塞性睡眠呼吸暂停的关联研究 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 临床资料收集、多导睡眠监测、生化指标测定、基因组DNA提取、目标区域测序 |
| 1.3 数据处理与分析 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 阻塞性睡眠呼吸暂停的遗传学研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 导师评阅表 |
（3）TGF-β1、COX-2基因多态性与脑小血管病相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1.材料与方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 4.结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 基因多态性与脑小血管病相关性研究进展 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 个人简介 |
| 致谢 |
（4）CYP2C9基因与HABP2、ABO、HDAC9基因关联性对心房颤动合并脑卒中易感性影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.实验材料与设备 |
| 3.实验方法 |
| 4.统计学分析 |
| 结果 |
| 1.房颤卒中组与房颤对照组的一般资料比较 |
| 2.4个SNPs与房颤患者发生脑卒中的关联性分析 |
| 3.4个SNPs基因-基因相互作用分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 心房颤动患者脑卒中相关易感基因研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（5）中国人群静脉血栓栓塞症患病现状及易感基因研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 中国静脉血栓栓塞症患病率及死亡率变化趋势 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 中国住院患者发生静脉血栓栓塞症的风险评估及预防现状研究 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 中国汉族人群肺血栓栓塞症易感基因研究及多基因预测模型验证 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 静脉血栓栓塞症遗传学研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录一 |
| 附录二 |
| 中英文缩写索引 |
| 己发表英文论着 |
| 致谢 |
（6）甘油三酯、AMH/DOTIL/PLEKHJ1基因DNA甲基化与缺血性脑卒中的关系（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 一、脑卒中是影响成人致残、致死的首要原因 |
| 二、甘油三酯作为缺血性脑卒中危险因素的分子机制有待进一步研究 |
| 三、DNA甲基化与心血管危险因素关系的研究现状 |
| 四、AMH、DOTIL和PLEKHJ1基因DNA甲基化可能与缺血性脑卒中相关联 |
| 参考文献 |
| 第一部分 甘油三酯、AMH/DOTIL/PLEKHJ1基因DNA甲基化与缺血性脑卒中的关系——研究正文 |
| 研究对象与方法 |
| 基因DNA甲基化检测 |
| 统计分析 |
| 结果 |
| 一、3个基因CpG位点DNA甲基化与缺血性脑卒中风险的关系 |
| 二、TG与AMH、DOTIL和PLEKHJ1基因CpG位点DNA甲基化的关系 |
| 三、3个基因DNA甲基化水平、TG与缺血性脑卒中关系的中介分析 |
| 讨论 |
| 一、AMH、DOTIL和PLEKHJ1基因DNA甲基化与缺血性脑卒中 |
| 二、TG水平与AMH、DOTIL和PLEKHJ1基因DNA甲基化 |
| 三、AMH基因DNA甲基化在TG与缺血性脑卒中关联中的中介效应 |
| 四、本研究的局限性 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 PPARγ/AGTR1基因及其交互作用与甘油三酯的关系——攻读博士期间所做的其他研究 |
| 前言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 脑卒中的遗传与表观遗传学研究进展——综述 |
| 一、脑卒中的流行情况 |
| 二、脑卒中及动脉粥样硬化的遗传流行病学进展 |
| 三、脑卒中的表观遗传学研究进展 |
| 四、总结与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间本人公开发表的论着 |
| 中英文缩略词对照表 |
| 附表1 脑卒中病例基线调查问卷 |
| 附表2 “江苏代谢综合征研究”队列人群随访调查表 |
| 致谢 |
（7）缺血性脑卒中与帕金森病的共同致病基因识别研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 研究对象与数据研究方法 |
| 1.研究对象 |
| 1.1.缺血性脑卒中的GWAS数据集 |
| 1.2.帕金森病的GWAS数据集 |
| 2.数据研究方法 |
| 2.1.基于PLINK的基因水平分析 |
| 2.2.共同致病基因的荟萃分析 |
| 2.3.共同致病基因基于GEO数据集的表达分析 |
| 2.4.共同致病基因基于TWAS分析 |
| 3.研究结果 |
| 3.1.基于PLINK及荟萃分析的共同致病基因 |
| 3.2.共同致病基因基于GEO数据集的表达水平 |
| 3.3.共同致病基因基于TWAS的表达水平 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 缺血性脑卒中和帕金森病的GWAS研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）CD40 -1C>T多态性位点与脑卒中发生的风险预测分析和Chd7基因诱变小鼠模型的差异表达基因验证（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 背景知识 |
| 1.1 脑卒中 |
| 1.1.1 脑卒中的分类 |
| 1.1.2 脑卒中的症状 |
| 1.1.3 脑卒中的诊断和治疗 |
| 1.1.4 脑卒中的病因学 |
| 1.1.5 脑卒中的流行病学 |
| 1.1.6 脑卒中的遗传学研究方法 |
| 1.1.7 脑卒中的遗传学研究进展 |
| 1.2 Chd7 基因诱变小鼠模型 |
| 1.2.1 CHD7 蛋白和Chd7 基因 |
| 1.2.2 CHARGE综合征 |
| 1.2.3 CHD7 蛋白的功能研究 |
| 1.2.4 CHARGE综合征的Chd7 诱变小鼠模型 |
| 1.3 论文的内容安排 |
| 第二章 实验部分 |
| T多态性位点与脑卒中发生的风险预测分析'>2.1 CD40-1C>T多态性位点与脑卒中发生的风险预测分析 |
| 2.1.1 候选基因和遗传标记的选择 |
| 2.1.2 研究对象和研究方法 |
| 2.1.3 基因分型 |
| 2.1.4 数据分析 |
| 2.1.5 荟萃分析 |
| 2.1.6 实验结果 |
| 2.1.7 讨论 |
| 2.2 诱变小鼠模型中Chd7 基因的功能研究 |
| 2.2.1 实验小鼠 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.2.3 实验结果 |
| 2.2.4 讨论 |
| 第三章 总结和展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间已发表或录用的论文 |
（9）ABO基因多态性与大动脉粥样硬化性卒中易感性的关联研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 卒中的流行病学 |
| 1.2 缺血性卒中的遗传学研究进展 |
| 1.3 ABO基因与脑梗死相关性研究 |
| 1.4 小结 |
| 参考文献 |
| 第二章 ABO基因多态性与大动脉粥样硬化性脑梗死发病风险的关联性研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 伦理声明 |
| 2.2.2 研究对象 |
| 2.2.3 研究方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 基线特征 |
| 2.3.2 ABO基因多态性与大动脉粥样硬化性脑梗死的相关性 |
| 2.3.3 单倍域结构和LD分析 |
| 2.3.4 SNP-SNP交互作用 |
| 2.4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三章 rs505922与大动脉粥样硬化型脑梗死预后的相关性研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 研究对象 |
| 3.2.2 资料收集 |
| 3.2.3 SNP位点选择策略 |
| 3.2.4 血液标本的采集与保存,DNA提取和分型 |
| 3.2.5 随访和终点事件 |
| 3.2.6 质量控制 |
| 3.2.7 统计分析 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 研究对象的基线资料分析 |
| 3.3.2 rs505922多态性与发病年龄的相关性 |
| 3.3.3 基因分型结果与心脑血管病事件复发的相关性 |
| 3.3.4 基因分型结果与全因死亡的相关性 |
| 3.4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四章 全文总结 |
| 文献综述 缺血性脑血管病的分子遗传学研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间成果 |
| 致谢 |
（10）Toll样受体信号通路关键基因与缺血性中风及其中医证候易感性的关联性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一部分 研究背景 |
| 1.1 中风病疾病负担尤其严重 |
| 1.2 中风病遗传学机制研究尚未完全阐明 |
| 1.3 中医证候与基因组学有相似之处,利用分子通路研究中风病遗传学机制更科学 |
| 1.4 基因芯片及其在医学领域的应用 |
| 1.4.1 基因芯片 |
| 1.4.2 基因芯片在医学上的应用 |
| 第二部分 影响缺血性中风遗传机制重要通路及基因筛选 |
| 2.1 利用通过基因组富集法筛选出影响缺血性中风的重要通路Toll样受体信号通路及关键基因 |
| 2.2 分子通路可能是研究缺血性中风中医证候遗传机制的良好结合点之一 |
| 2.3 TLR4、TRAF6对神经系统的作用机制 |
| 2.4 单核苷酸多态性(SNP)的选择 |
| 第三部分 TRAF6、TLR4多态性与缺血性中风及其中医证候易感性的关联分析 |
| 3.1 研究对象与研究方法 |
| 3.1.1 筛选影响缺血性中风遗传机制的重要通路及其关键基因和位点 |
| 3.1.2 研究对象的来源 |
| 3.1.3 纳入及排除标准 |
| 3.1.4 诊断标准 |
| 3.1.5 临床资料的收集 |
| 3.1.6 实验材料 |
| 3.1.7 质量控制 |
| 3.1.8 统计学分析 |
| 3.2 研究结果 |
| 3.2.1 研究对象基本特征 |
| 3.2.2 Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE)检验 |
| 3.2.3 病例组各中医证型基因型分布情况 |
| 3.2.4 Toll样信号通路关键基因单位点多态性与缺血性中风的关联分析 |
| 3.2.5 Toll样信号通路关键基因位点多态性与缺血性中风不同中医证候的关联分析 |
| 3.2.6 TRAF6、TLR4基因位点多态性与缺血性中风患者血脂水平的关联性分析 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 Toll样信号通路介导缺血性中风后的炎症反应 |
| 3.3.2 基因(TRAF6、TLR4)多态性与缺血性中风的相关性 |
| 3.3.3 基因多态性与缺血性中风中医证的相关性 |
| 3.3.4 基因多态性与缺血性中风患者血脂水平相关性 |
| 3.3.5 本研究的创新性 |
| 3.3.6 本研究的局限性及展望 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 统计学审核证明 |
四、脑卒中的危险因素及候选基因（论文参考文献）
- [1]长春地区肌少症的流行病学、基因多态性以及风险评估模型研究[D]. 崔梦钊. 吉林大学, 2021(01)
- [2]肺表面活性物质及其相关基因与阻塞性睡眠呼吸暂停的相关性研究[D]. 曹媛媛. 新疆医科大学, 2021(08)
- [3]TGF-β1、COX-2基因多态性与脑小血管病相关性研究[D]. 赵海. 内蒙古医科大学, 2020(03)
- [4]CYP2C9基因与HABP2、ABO、HDAC9基因关联性对心房颤动合并脑卒中易感性影响[D]. 杨岩. 大连医科大学, 2020(03)
- [5]中国人群静脉血栓栓塞症患病现状及易感基因研究[D]. 张竹. 北京协和医学院, 2020(05)
- [6]甘油三酯、AMH/DOTIL/PLEKHJ1基因DNA甲基化与缺血性脑卒中的关系[D]. 丁一. 苏州大学, 2019(06)
- [7]缺血性脑卒中与帕金森病的共同致病基因识别研究[D]. 郎文静. 天津医科大学, 2019(02)
- [8]CD40 -1C>T多态性位点与脑卒中发生的风险预测分析和Chd7基因诱变小鼠模型的差异表达基因验证[D]. 孙卫明. 上海交通大学, 2018(01)
- [9]ABO基因多态性与大动脉粥样硬化性卒中易感性的关联研究[D]. 张灏. 南京大学, 2017(08)
- [10]Toll样受体信号通路关键基因与缺血性中风及其中医证候易感性的关联性研究[D]. 吴光亮. 广州中医药大学, 2017(01)