宫内发育迟缓胎盘病理变化

一、胎儿宫内发育迟缓的胎盘病理变化（论文文献综述）

刘艳^[1]（2021）在《10年前后非适于胎龄早产儿高危因素分析》文中研究说明目的:回顾性分析10年前后SGA及LGA相对于AGA早产儿的高危因素并探讨其变化原因,从而针对性防范孕母早产风险,避免早产发生及改善早产儿预后,即进行早产预测,早期处理,降低早产儿发生率。方法:选取我院新生儿科2008年9月至2010年9月和2018年9月至2020年9月所有住院早产儿且孕母及患儿病历资料完整且真实可信者,对以下数据进行统计分析:1、患儿姓名、住院号、性别、胎龄、出生体重、学历、居住环境、工作情况。2、危险因素分类:（1）孕母的产前一般情况:孕母年龄、受孕方式、流产史、死产史、死胎史、早产史、不良生活习惯、不规律产检等情况。（2）孕母合并症及并发症:子宫畸形、瘢痕子宫、宫颈短、宫颈机能不全、孕期出血、妊娠高血压疾病、妊娠期间的糖尿病、妊娠贫血、妊娠合并肝功能异常（妊娠期肝内胆汁淤积症、脂肪肝、病毒性肝炎等）、妊娠合并心脏病、妊娠期低蛋白血症及Hellp综合征、生殖系统感染及泌尿系统感染、牙周病、妊娠合并呼吸系统疾病（肺炎、上呼吸道感染、哮喘等）、妊娠合并自身免疫性疾病（SLE、类风湿关节炎、抗磷脂综合征等）、多囊卵巢综合征、妊娠合并子宫肌瘤、妊娠期甲状腺疾病、妊娠合并血小板减少、妊娠期肾脏病、妊娠合并精神障碍（抑郁症等）、妊娠合并急腹症（胰腺炎、胆囊炎、胃肠炎、阑尾炎等）、妊娠合并性疾病（梅毒、艾滋病等）等。（3）胎儿因素:胎儿性别、胎位异常、多胎妊娠、胎儿畸形、宫内窘迫、胎儿生长受限。（4）羊水、胎盘、脐带等因素:胎膜早破,胎盘结构及功能异常（前置胎盘、胎盘早剖等）,脐带结构及功能异常（脐带绕颈、脐带短和脱垂等）,羊水量及性状异常（羊水过少、羊水过多,羊水粪染等）,不明原因早产。分组情况:1.根据研究对象年份分为2组:2008年9月至2010年9月份住院早产儿为A组,2018年9月至2020年9月住院早产儿为B组。2.（1）SGA组:出生体重低于同胎龄平均体重的第10百分位;（2）AGA组:出生体重位于同胎龄平均体重的第10百分位和第90百分位之间;（3）LGA组:出生体重高于同胎龄平均体重的第90百分位。根据胎龄分组1)极早期早产:早产发生在妊娠小于28周;2)早期早产:早产发生在孕28--31+6周;3)中期早产:早产发生在孕32--33+6周;4)晚期早产:早产发生在孕34--36+6周。统计学处理:采用SPSS26.0统计软件进行统计学处理,以AGA组做对照,分别对SGA及LGA组早产儿组间危险因素比较进行卡方检验,把差异具有统计学意义的变量进一步进行多因素Logistic回归分析,筛选出SGA及LGA组早产儿的独立高危因素,P<0.05认为差异有统计学意义,并做10年前后对比分析。结果:1.我院新生儿科早产儿发病率10年前30.4%（2244/7371）,10年后发病率32.3%（2868/8870）,10年前后早产儿发病率增加,经卡方检验得P=0.010,具有统计学意义（P<0.05）。2.在早产儿10年前后的一般分布情况上:性别:A组男性比例62.0%,B组男性比例54.7%,经卡方检验P=0.000,比例下降差异具有统计学意义;分娩方式:A组剖宫产发生率58.6%,B组为71.5%,经卡方检验P=0.000,比例上升具有统计学意义。胎龄:A组和B组的极早期早产儿构成比分别为1.6%,1.2%,经卡方检验比例下降无统计学意义,早期早产儿组构成比分别为19.2%和15.7%,经卡方检验P=0.003,比例下降具有统计学意义,中期早产儿构成比分别25.8%和19.3%,经卡方检验P=0.000,比例下降具有统计学意义,晚期早产儿构成比分别为53.4%和63.9%,经卡方检验P=0.000,比例上升具有统计学意义。体重:A组和B组<1000g早产儿构成比分别1.3%和0.9%,经卡方检验比例下降无统计学意义,1000g-1500g早产儿构成比分别14.2%和11.8%,经卡方检验P=0.026,比例下降有统计学意义,1500g-2500g早产儿构成比分别为64.2%和56.0%,经卡方检验P=0.000,比例下降具有统计学意义,>2500g早产儿构成比分别为20.3%和31.3%,经卡方检验P=0.000,比例上升具有统计学意义。体重百分比范围上:A组及B组的SGA构成比分别为13.0%和9.7%,经卡方检验P=0.001,比例下降具有统计学意义;AGA构成比分别为77.8%和84.2%,经卡方检验P=0.000,比例上升具有统计学意义,LGA构成比分别为9.2%和6.1%,经卡方检验P=0.000,比例下降具有统计学意义。3.在A组中,SGA中四类中所有中前五位危险因素的发生率从大到小依次均为:高中及以下学历（73.6%）、妊娠高血压疾病（60.0%）、农村居住（56/6%）、男胎（52.8%）、城镇居住（43.4%）;AGA:高中及以下学历（73.3%）、男胎（63.9%）、农村居住（55.6%）、城镇居住（44.4%）、女胎（36.1%）;LGA:高中及以下学历（91.0%）、男胎（66.9%）、胎膜早破（57.2%）、农村居住（51.8%）、城市居住（48.2%）,在以AGA组作为对照组时,经卡方检验,SGA组与AGA组在以下危险因素中的组间差异性具有统计学意义:吸烟/喝酒（P=0.004）、妊娠期高血压疾病（P=0.000）、妊娠期肾脏病（P=0.001）、性别（P=0.001）、多胎妊娠（P=0.021）、胎膜早破（P=0.000）、不明原因早产（P=0.000）。LGA组与AGA组在以下危险因素中的组间差异性具有统计学意义:年龄≥35岁（P=0.029）、高中及以下学历（P=0.000）、妊娠期高血压疾病（P=0.032）、妊娠期间的糖尿病（P=0.000）、妊娠合并肝功能异常（P=0.000）、妊娠期甲状腺疾病（P=0.014）、多胎妊娠（P=0.013）、胎膜早破（P=0.000）、前置胎盘（P=0.000）、羊水过多（P=0.034）、羊水粪染（P=0.007）。4.在B组中,SGA中四类中所有中前五位危险因素的发生率从大到小依次均为:城镇居住（67.0%）、妊娠高血压疾病（61.9%）、高中及以下学历（58.6%）、男胎（51.6%）、女胎（48.4%）;AGA:城市居住（64.0%）、高中及以下学历（62.7%）、男胎（54.3%）、女胎（45.7%）、流产及宫腔手术史（37.7%）;LGA:高中及以下学历（78.5%）、男胎（65.2%）、城市居住（60.7%）、流产及宫腔手术史（55.6%）、妊娠期间的糖尿病（54.8%）。在以AGA组作为对照组时,经卡方检验,SGA组与AGA组在以下危险因素中的组间差异性具有统计学意义:死胎/死产史（P=0.000）、妊娠期高血压疾病（P=0.000）、子宫畸形（P=0.001）、妊娠期间的糖尿病（P=0.004）、HELLP综合征（P=0.010）、胎位异常（P=0.029）、胎儿畸形（P=0.019）、宫内窘迫（P=0.001）、胎膜早破（P=0.000）、前置胎盘（P=0.001）、脐带其他异常（P=0.000）。LGA组与AGA组在以下危险因素中的组间差异性具有统计学意义:试管婴儿（P=0.000）、高中及以下学历（P=0.000）、流产及宫腔手术史（P=0.000）、瘢痕子宫（P=0.001）、妊娠期间的糖尿病（P=0.000）、性别（P=0.013）、多胎妊娠（P=0.000）、羊水过多（P=0.000）。5.以AGA组作为对照组,将卡方检验有意义的危险因素进一步多因素Logistic分析后,10年前SGA组的高危因素根据OR值由大到小排名依次为:妊娠期高血压疾病（P<0.0001,OR=4.959）,多胎妊娠（P=0.0062,OR=1.621）。10年后SGA组的高危因素根据OR值由大到小排名依次为:脐带其它异常（P<0.0001,OR=6.512）,妊娠期高血压疾病（P<0.0001,,OR=4.290）,胎儿畸形（P=0.0005,OR=3.317）,宫内窘迫（P=0.0398,OR=1.619）。6.以AGA作为对照组,将卡方检验有意义的危险因素进一步多因素Logistic分析后,10年前LGA组的高危因素根据OR值由大到小排名依次为:妊娠期间的糖尿病（P<0.0001,OR=6.833）,前置胎盘（P<0.0001,OR=3.853）,高中及以下学历（P<0.0001,OR=3.318）,胎膜早破（P<0.0001,OR=2.157）为LGA组早产儿独立危险因素。10年后LGA组的高危因素根据OR值由大到小排名依次为:妊娠期间的糖尿病（P<0.0001,OR=4.759）、羊水过多（P<0.0001,OR=4.422）、瘢痕子宫（P<0.0001,OR=4.293）、高中及以下学历（P=0.0038,OR=1.933）、流产及宫腔手术史（P=0.0112,OR=1.637）、男胎（P=0.0152,OR=1.621）。结论:1.我院新生儿科住院早产儿现在的发病率较10年前增加。2.在10年前后的早产儿一般情况分布上,男胎比例较前下降,剖宫产的比例增加,晚期早产儿、AGA及出生体重>2500g的早产儿的比例均上升。3.妊娠期高血压疾病10年前为SGA的首位高危因素,现为SGA的第三位高危因素,妊娠期的糖尿病始终是10年前后LGA早产儿的首位高危因素。4.宫内窘迫、胎儿畸形、脐带其它异常成为10年后SGA独立高危因素,其中脐带其它异常成为SGA首位高危因素。

赖奕余^[2]（2020）在《小于胎龄儿住院期间体重增长情况及其影响因素分析》文中提出目的探讨小于胎龄儿住院期间体重增长情况及其相关影响因素。方法对2016年1月至2019年2月在广州医科大学附属第三医院新生儿科收治的508名SGA儿进行回顾性分析,收集患儿及孕母一般人口学资料、孕母围产期并发症、患儿住院期间并发症,分析其住院期间的体重增长情况,讨论影响小于胎龄儿住院期间体重增长相关因素,并采用Linear回归对影响SGA儿住院期间体重增长的因素进行分析。结果1.共纳入508例SGA儿,其中男性241例（47.4%）,平均出生体重1912.03±443.42g,出生胎龄36.16±2.24周,双胎243例（50.4%）,剖宫产383例（79.5%）,住院期间体重增长速率5.99±6.77g/kg/d,出院时总体EUGR发生率96.8%（492/508）,早产SGA出院时EUGR发生率98.1%（314/320）。2.出生体重<1000g、10001500g、15002500g、25003000gSGA儿住院期间体重增长依次为13.22（11.1,14.03）g/kg/d,12.3（10.2,13.2）g/kg/d,5.67（2.3,8.6）g/kg/d,2.43（?2.37,5.28）g/kg/d,出生体重越大,住院期间体重增长越慢,P<0.001。非常早产儿、中度早产儿、晚期早产儿、足月儿体重增长依次为13.27（11.2,14）g/kg/d、11.65（10.2,12.29）g/kg/d、6.89（3.69,9,2）g/kg/d、3.67（?1.79,6.58）g/kg/d,出生胎龄越大,住院期间体重增长越慢,P值<0.001。出生时为重度SGA（P<3%）、轻度SGA住院期间体重增长分别为7.03（3.1,10.5）g/kg/d,5.43（1.58,10）g/kg/d,出生体重百分位越低,SGA儿住院期间体重增长越快。3.孕母胎盘早剥组SGA儿住院期间体重增长比无胎盘早剥组快（Z=-1.81,P=0.007）,而前置胎盘、胎盘植入、孕母年龄、产次及怀孕方式对SGA儿住院期间体重增长无影响（P>0.05）。4.孕母合并高血压组比无合并高血压组SGA儿体重增长快（Z=-6.533,P<0.01）,孕母甲状腺功能低下组比甲状腺功能正常SGA儿体重增长快（Z=-2.22,P=0.026）,合并SLE组比无SLE组SGA儿体重增长要快（Z=-3.05,P=0.002）、孕母合并心脏病组比无心脏病组SGA儿体重增长慢（Z=-1.97,P=0.04）,孕母合并症如糖尿病、贫血、疤痕子宫、盆腔手术、子宫卵巢疾病等对SGA儿住院期间体重增长无影响（P>0.05）。5.发生胎儿窘迫的SGA儿住院期间体重增长较快（Z=-2.8,P=0.005）,而多胎、脐带绕颈、先天畸形对SGA儿住院期间体重增长无影响（P>0.05）。6.NRDS组比无NRDS组体重增长快（Z=-9.683,P<0.01）、BPD组比无BPD组体重增长快（Z=-4.046,P<0.01）、新生儿肺炎组比无新生儿肺炎组体重增长慢（Z=-4.214,P<0.01）、凝血功能异常组比凝血功能正常组体重增长快（Z=-3.523,P<0.01）、暂时性甲状腺功能低下组比无暂时性甲低组体重增长快（Z=-2.808,P<0.01）、喂养不耐受组比无喂养不耐受组体重增长快（Z=-2.817,P<0.01）,NEC组比无NEC组体重增长快（Z=-2.507,P=0.011）,颅内出血组比无颅内出血组体重增长快（Z=-1.971,P=0.05）、高胆红素血症组比无高胆红素血症组体重增长快（Z=-2.794,P=0.01）,差异具有统计学意义。而新生儿窒息、宫内感染、低血糖、消化道出血及对SGA儿住院期间体重增长无明显影响（P>0.05）。7.经spearman秩相关分析,SGA儿住院期间体重增长与产齢、孕次、产次、孕母流产次数、孕母体重增长等无关（P>0.05）。多元线性回归分析发现:可预测影响住院期间体重增长的因素分别有出生体重、出生胎龄、孕母合并高血压、孕母合并心脏病以及营养支持时间。孕母合并高血压、营养支持时间越长的SGA儿,住院期间体重增长越快（B=1.286、0.095,95%CI:0.1542.418、0.0160.174）。出生体重越小,体重增长速率（B=-0.008,95%CI:0.0731.01）,而孕母合并心脏病是小于胎龄儿生后体重增长速率的不利因素（B=-2.612,95%CI:-5.29-0.067）。结论1.胎龄小,出生体重百分位低的SGA患儿,住院期间体重增长明显。2.孕母患有高血压、甲状腺疾病、结缔组织病的SGA儿住院期间体重增长明显。3.绝大部分小于胎龄儿出院时未能达到国内推荐的生长追赶水平,小于胎龄儿出院时EUGR发生率仍然居高不下,尤其是早产SGA儿。

王燕^[3]（2020）在《L-精氨酸与丹参注射液治疗妊娠期高血压疾病合并胎儿生长受限的临床分析》文中指出背景胎儿宫内生长受限是现代围产儿患病或死亡主要原因之一。国外发病率约2.75%--15.53%,在我国的发病率平均为6.39%。胎儿生长受限的胎儿在围产期其相比正常胎儿对产程的耐受性更差,围产期胎儿死亡率高达正常的4-6倍,不仅影响胎儿的发育,而且影响远期儿童期及青春期的体能与智能发育。胎儿生长受限的病因复杂且较多,其中40%尚不明确。妊娠期高血压疾病可导致全身小血管痉挛和血管内皮损伤,全身各脏器各系统灌注减少,胎盘血流灌注不足,可致胎儿生长受限的发生,此时发病率可高达10.50%-35.00%。由于病因复杂,临床疗效欠佳,一直为研究的热点。目的探讨左旋精氨酸与丹参注射液治疗妊娠期高血压疾病合并胎儿生长受限的临床疗效对比。方法选择符合入选条件的妊娠期高血压疾病合并胎儿生长受限的75例孕妇,按照随机数字方法分为三组:A组为常规治疗组（25例）、B组为丹参注射液对照组（25例）和C组为L-精氨酸观察组（25例）。观察比较三组胎儿生长发育指数的变化情况（包括双顶径、腹围、股骨长）、孕妇外周血及新生儿出生时脐血清一氧化氮水平变化情况及新生儿出生体重变化情况。结果治疗后,观察组的双顶径、腹围、股骨长增长的各均值明显高于对照组、常规组的各均值（P<0.05）;观察组孕妇外周血NO值均值显着高于常规组、对照组各均值（P<0.05）;观察组新生儿脐血清NO值显着高于常规组、对照组两组（P<0.05）;观察组新生儿出生体重均值显着大于常规组、对照组两组（P<0.05）。结论左旋精氨酸治疗妊娠期高血压疾病合并胎儿生长受限的治疗效果优于丹参注射液。

王莹^[4]（2020）在《妊娠期高血压疾病与胎盘病理的相关性研究》文中指出目的:妊娠期高血压疾病（Hypertensive Disorders Complicating Pregnancy HDCP）是妊娠期特有疾病,严重者会引起全身多系统损伤,现在仍是全球范围内造成孕产妇死亡的主要原因之一,但对其发病机制的探索尚未取得突破性进展。本文主要通过研究妊娠期高血压疾病的胎盘病理及此次妊娠结局,探究胎盘病理在妊娠期高血压疾病的发生及发展中的作用。方法:选取2019年1月至2019年12月于大连医科大学附属第一医院产科病房分娩并具备胎盘病理检查报告的患者96例。其中包括正常妊娠者24例,患有妊娠期高血压疾病者72例。首先根据是否合并胎儿生长受限（Fetal Growth Restriction FGR）将72例妊娠期高血压疾病的病例,分为妊娠期高血压合并FGR组（A组）共计29例、单纯妊娠期高血压不合并FGR组（B组）共43例;又根据子痫前期的发病时间（以妊娠34周为界限）将这72例妊娠期高血压疾病患者分为早发型子痫前期（C组）共15例、晚发型子痫前期（D组）57例。对各组一般情况、胎盘病理及妊娠结局等资料进行分析。采用SPSS21.0对各组数据进行处理,多组样本均数比较采用方差分析,多组间率的分析采用卡方检验。结果:1、妊娠期高血压疾病合并FGR（A组）与单纯妊娠期高血压不合并FGR组（B组）及正常组结果分析（1）A组与B组孕前体重指数（Body Mass Index BMI）明显高于正常组,三组间差异有统计学意义（P<0.05）。（2）A组的合体滋养层细胞结节数、纤维蛋白样坏死数、胎盘梗死发生率、绒毛发育差发生率及胎盘系数明显高于B组,且A、B两组均高于正常组,三组间差异有统计学意义（P<0.05）;A组的胎盘重量最低,B组次之,正常组最高,三组间差异有统计学意义（P<0.05）。（3）A组的终止妊娠周数较B组小,且A、B两组均小于正常组,三组间差异有统计学意义（P<0.05）;A组新生儿窒息率最高,B组次之,正常组最低,三组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。2、早发型子痫前期（C组）与晚发型子痫前期（D组）及正常组结果分析（1）C组与D组孕前BMI均高于正常组,三组间差异有统计学意义（P<0.05）。（2）C组的合体滋养层细胞结节数、纤维蛋白样坏死数、胎盘梗死发生率、绒毛发育差发生率及胎盘系数高于D组,且C、D两组均高于正常组,三组间差异有统计学意义（P<0.05）;C组的胎盘重量最低,D组次之,正常组最高,三组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。（3）C组的新生儿重量及终止妊娠周数较D组小,且C、D两组均小于正常组,三组间相比差异有统计学意义（P<0.05）;C组新生儿窒息率最高,D组次之,正常组最低,三组间差异有统计学意义（P<0.05）。结论:1、妊娠期高血压疾病会引起胎盘重量减轻、胎盘系数增高、合体滋养层细胞结节及纤维素样坏死增多、胎盘梗死、胎盘绒毛发育差等一系列胎盘缺血缺氧改变,且病情越重,胎盘病变越明显。2、胎盘的病理性改变会影响到胎儿在子宫内的生长和发育,胎盘病变越严重,胎儿预后不佳可能性越大。3、早发型子痫前期患者胎盘缺血缺氧改变较晚发型更严重,发生低出生体重儿、新生儿窒息等不良妊娠结局的风险较高。4、与不和并FGR的妊娠期高血压患者相比,合并FGR者胎盘损伤更为严重,更易发生医源性早产、新生儿窒息等并发症,影响预后。5、妊娠期高血压疾病的发生与孕前BMI有关,孕前BMI超过正常范围者发生妊娠期高血压疾病的风险增加。

赖涛^[5]（2019）在《外源精胺对猪脐静脉内皮细胞血管形成的影响及其作用机理》文中指出胎盘血管的密度和大小决定着胎盘功能,对影响母猪的生产性能具有重大意义,研究胎盘血管的形成对改善母猪生产性能和胚胎健康生长具有重要价值。精胺是由细胞合成的,广泛存在于哺乳动物体内脂肪族胺类,对细胞的增殖分化具有重要作用。本项目旨在应用细胞生物学相关技术手段,从分子和细胞水平研究外源精胺对猪脐静脉内皮细胞血管形成相关基因和蛋白表达的影响,以及血管形成相关信号通路位点的基因表达。为寻找防止母猪胎盘功能不全带来的仔猪宫内发育迟缓的方法提供理论支持。为此,本项目展开如下试验:1.以正常分娩的猪脐带为材料,通过采用I型胶原酶灌注脐静脉,37℃消化15min,具有较好的内皮细胞分离效果。采用高浓度血清,促进原代细胞的生长。分离纯化后的内皮细胞通过形态学和抗CD31,抗vWF蛋白染色鉴定其为内皮细胞。2.不同浓度（0μM、2.5μM、5μM、7.5μM、10μM）的精胺不同程度的影响猪脐静脉内皮细胞的增殖,7.5μM精胺添加量对内皮细胞的增殖促进作用最大（P<0.05）。以7.5μM精胺添加量为试验组进行细胞迁移和管腔形成试验。7.5μM精胺处理组中细胞迁移数量与管腔形成数量显着高于（P<0.05）对照组。添加7.5μM精胺能够促进脐静脉内皮细胞体外血管形成。3.通过荧光定量PCR技术检测对照组和7.5μM精胺处理组中FGF-2、PLGF、ANG-1、VEGF-A、PI3K、AKT1、m-TOR、S6K1、MEK基因表达量。荧光定量结果表明7.5μM精胺处理组FGF-2、PLGF、m-TOR、MEK的基因表达量显着高于对照组（P<0.05）。

何进田^[6]（2019）在《姜黄素对IUGR断奶仔猪肝脏功能的调节作用及相关机制研究》文中研究指明宫内发育迟缓（intra-uterinegrowthretardation,以下简称IUGR）通常指胎儿在母体子宫内未达到遗传学上的生长潜能,机体或其器官生长发育受阻,具体表现为低初生重、短体围或体长等。在动物生产上,IUGR有较高的发生率,低初生重新生动物约占到10%。引起IUGR的原因复杂而多样,甚至是由多种原因综合导致。IUGR对动物生产最直观的影响是低初生重、早期高死亡率和高发病率,断奶后饲料利用率较低、生长缓慢、易患病等,最终导致高死亡率和低饲料报酬。因此,对出生后的IUGR动物采取营养调控措施十分必要。姜黄素,是一种天然植物多酚,具有促进生长、提高抗氧化能力和缓解机体损伤与营养物质代谢异常的广泛作用。然而,迄今有关姜黄素在IUGR动物上的研究报道还较少,对其发挥生物学功能的机制研究更是缺乏。为此,本研究探讨了 IUGR对新生仔猪血液细胞因子和肝脏结构、抗氧化功能及糖脂代谢等的影响,并在IUGR断奶仔猪日粮中添加400 mg/kg姜黄素来探究其对IUGR生长发育、抗氧化功能和糖脂代谢的调节作用,进一步通过人工构建IUGR鼠模型来对姜黄素在IUGR上发挥作用的具体机制进行深入研究。1 IUGR对新生仔猪血液细胞因子和肝脏炎症、抗氧化及糖脂代谢的影响试验一各选取正常初生重（normal birth weight,NBW）和IUGR新生仔猪8头,所有新生仔猪均未采食初乳,在出生后1 h内屠宰取样,公母各半。测定血清细胞因子和免疫球蛋白水平以及肝脏组织形态、内部结构、抗氧化酶活性和糖脂代谢等指标。结果表明:与NBW组相比,（1）IUGR对新生仔猪肝脏造成一定程度的损伤,影响内部结构。（2）IUGR组血清TNF-α（P<0.05）和ALT水平（P<0.01）显着上升（P<0.05）。（3）IUGR组肝脏AST、ALT、MDA以及GSSG:GSH 比值均显着升高（P<0.05）,而IUGR组肝脏TAOC、GSH-Px和GR水平均显着下降（P<0.05）。（4）IUGR组血清胰岛素（P=0.05）、乳酸（P<0.01）和HOMA-IR（P<0.01）均显着升高,血清TC水平极显着下降（P<0.01）。（5）IUGR 组肝脏 TC、TG、NEFA、LDH、HK、LPL水平均显着升高（P<0.05）,肝脏丙酮酸含量则出现了显着下降（P<0.05）。由此可见,IUGR会对新生仔猪肝脏形态结构造成损伤,并且会影响机体免疫球蛋白和细胞因子的分泌。IUGR新生仔猪肝脏会出现抗氧化能力的下降和脂代谢调节异常,故对其出生后进行营养调控十分有必要。2 姜黄素对IUGR断奶仔猪生长发育和抗氧化功能的影响试验二各选取20头NBW和IUGR新生仔猪,26日龄时断奶,NBW仔猪分为NBW组（基础日粮）和NC组（基础日粮+400mg/kg姜黄素）,同样IUGR仔猪分为IUGR组（基础日粮）和IC组（基础日粮+400mg/kg姜黄素）。饲喂至50日龄,每组选择体重接近8头仔猪屠宰取样,公母各半,宰前空腹过夜。测定各组生长性能、器官指数、血清生化指标、血清和肝脏抗氧化指标、肝脏抗氧化基因mRNA表达。结果表明:与NBW组相比,（1）IUGR仔猪在哺乳期间体重均较低,其中在第1、14和26 d体重显着下降（P<0.05）。在7-14 d和0-26 dIUGR哺乳仔猪日均增重均显着低于NBW组（P<0.05）。（2）IUGR组断奶仔猪50日龄体重以及平均日增重均显着降低（P<0.01）,IUGR组日均采食量显着降低（P<0.05）,而姜黄素能显着提高IUGR断奶仔猪的日均采食量（P<0.05）。并且,姜黄素能显着降低NBW组断奶仔猪的料重比（P<0.05）。（3）IUGR组肝脏、肾脏和胰腺重量极显着降低（P<0.01）,且IUGR组脾脏指数和胰腺指数显着下降（P<0.05）。姜黄素显着提高了 IUGR断奶仔猪的肾脏重量和脾脏指数（P<0.05）,NC组肝脏重量、胰腺重量和肝脏指数显着降低（P<0.05）。（4）IUGR组血清尿素氮、肌酐、总蛋白和白蛋白水平均显着降低（P<0.05）,而IUGR组血清总胆红素水平显着上升（P<0.05）;NC组血清尿素氮、肌酐和总蛋白水平显着下降（P<0.05）,而总胆红素水平显着升高（P<0.05）。与IUGR组相比,IC组血清尿素氮水平显着升高（P<0.05）。（5）IUGR组血清CAT、TAOC和GSH-Px水平均显着下降（P<0.05）,且IUGR组肝脏MDA、H2O2和CAT水平均显着上升（P<0.05）和GSH-Px活性显着下降（P<0.05）。日粮添加姜黄素能显着降低血清和肝脏MDA含量以及肝脏H2O2和CAT水平（P<0.05）;能显着升高（P<0.05）血清CAT、TAOC和GR水平以及肝脏TAOC和GSH-Px水平。（6）IUGR组肝脏Nfe2l2、Hmox1、Cat mRNA表达水平均出现了显着下降（P<0.05）,且他们在IC组均被显着上调（P<0.05）。（7）IUGR组Nrf2和Homx1蛋白表达水平均显着下降（P<0.05）。日粮添加姜黄素显着上调了 IUGR断奶仔猪肝脏Nrf2和Homx1蛋白表达水平（P<0.05）。由此可见,姜黄素对促进IUGR断奶仔猪生长发育具有一定的积极作用,能通过Nrf2/ARE通路关键蛋白和相关基因的表达来提高肝脏抗氧化能力。3 姜黄素对IUGR断奶仔猪肝脏损伤和糖脂代谢的影响试验三设计同试验二。测定血清细胞因子、肝脏结构与功能、血清激素、血清和肝脏糖脂代谢指标与其相关基因mRNA表达。结果表明:与NBW组相比,（1）IUGR组血清TNF-α、IL-1β和IL-6水平显着升高（P<0.05）。日粮添加姜黄素显着降低了血清TNF-α和IL-1β水平（P<0.05）。（2）NBW、NC和IC组肝脏内部结构未见异常。而IUGR组肝脏线粒体有部分呈现椭圆形,线粒体存在部分空泡现象,内质网分布密度较低且存在轻度肿胀现象。（3）IUGR组血清和肝脏ALT活性均显着上升（P<0.05）以及肝脏AST活性显着下将（P<0.05）;NC组血清AST和ALT活性均显着上升（P<0.05）。与IUGR组相比,IC组血清ALT和肝脏AST与ALT均有下将的趋势（P>0.05）,而IC组血清AST活性却显着上升（P<0.05）。（4）IUGR组血清胰岛素水平和HOMA-IR值显着升高（P<0.05）。日粮添加姜黄素能显着降低血清胰岛素、葡萄糖和HOMA-IR值（P<0.05）,显着提高IUGR断奶仔猪血清瘦素水平（P<0.05）。（5）IUGR组血清HDL-C水平显着上升（P<0.05）,而NEFA水平显着下降（P<0.05）;NC组血清HDL-C显着升高（P<0.05）而血清NEFA水平显着下降（P<0.05）。与IUGR组相比,IC组血清NEFA水平显着升高（P<0.05）而血清HDL-C显着下降（P<0.05）。（6）IUGR组肝脏糖原含量显着下降（P<0.05）以及LDH、LPL、HL和TL活性显着降低（P<0.05）,IUGR组肝脏乳酸、TC、TG和NEFA含量显着上升（P<0.05）且PK活性显着升高（P<0.05）。IC组肝脏糖原含量以及HL、TL活性较IUGR组显着升高（P<0.05）,IC组肝脏丙酮酸、TC、TG、NEFA含量和PK活性显着下降（P<0.05）。NC组肝脏糖原和乳酸含量以及PK、LPL、TL活性显着上升（P<0.05）,NC组丙酮酸、TG、NEFA含量以及LDH、HL活性显着下降（P<0.05）。（7）IUGR组肝脏Irs1、Pik3c3、Gsk3a、Fabp1和Srebp mRNA表达水平显着上调（P<0.05）,IUGR组肝脏Gys2、Lxr和Ppara mRNA表达水平显着下调（P<0.05）;NC组肝脏Akt2、Fasn和Cd36 mRNA表达水平显着下调（P<0.05）,肝脏Gsk3a、Lxr和PparamRNA表达水平显着上调（P<0.05）。与IUGR组相比,IC组肝脏Irs1、Pik3c3、Gsk3a、Fasn、Cd36、Scd1 和 Srebp mRNA 表达水平显着下调（P<0.05）,IC组肝脏Gys2、Lxr和para mRNA表达水平显着上调（P<0.05）。由此可见,姜黄素能通过调节基因的表达来促进IUGR断奶仔猪肝脏糖原的合成和脂肪酸氧化,并提高肝脏脂质分解酶活性来缓解糖脂代谢异常。4 基于大鼠模型研究姜黄素对IUGR肝脏损伤和抗氧化功能的调节作用试验四采用妊娠期日粮限饲的方法构建IUGR大鼠模型,在6周龄时按照初生重分别将NBW鼠分为NBW组（正常日粮）和NC组（正常日粮+400mg/kg姜黄素）,同样将IUGR鼠分为IUGR组（正常日粮）和IC组（正常日粮+400 mg/kg姜黄素）。饲喂至12周龄,屠宰取样,每组6只。测定各组血清细胞因子、肝脏脂质过氧化、蛋白质和DNA损伤水平、血清和肝脏抗氧化酶活性、肝脏细胞因子和抗氧化相关基因mRNA表达水平以及肝脏IκBα、NF-κB、JAK2、STAT3蛋白磷酸化水平。结果表明:与NBW组相比,（1）IUGR新生鼠初生重极显着降低（P<0.01）。在3、4、5、6周龄时,IUGR鼠体重均低于NBW组（P>0.05;P>0.05;P>0.05;P<0.01）。与NBW和IUGR组对比,姜黄素能分别提高NC和IC组在第10周（P>0.05;P>0.05）和第11周（P>0.05;P>0.05）体重。（2）IUGR组心脏、肝脏、脾脏、肾脏和体重均显着降低（P<0.05）。日粮添加400 mg/kg姜黄素能显着降低肝脏重量及其指数（P<0.05）,显着提高脾脏重量及其指数（P<0.05）。（3）IUGR组血清TNF-α IL-1β和IL-6含量显着升高（P<0.05）。姜黄素能降低血清TNF-α（P>0.05）、IL-1β（P<0.05）和IL-6（P<0.05）含量。（4）IUGR组血清AST、ALT活性显着升高（P<0.05）。姜黄素能显着降低血清ALT活性（P<0.01）和IUGR组血清AST活性（P<0.05）。（5）IUGR组肝脏MDA、PC、8-OHDG含量均显着升高（P<0.05）。与IUGR组相比,IC组肝脏MDA、PC、8-OHDG含量显着降低（P<0.05）。（6）IUGR组血清中GSH含量和GSH-Px活性（P<0.01）与肝脏SOD、GR、GSH-Px活性（P<0.05）均显着降低,而GSSG浓度（P<0.05）和GSSG:GSH值（P<0.01）均显着升高;NC组血清GSH含量和GSH-Px活性以及肝脏SOD、GR活性显着降低（P<0.05）,肝脏GSSG:GSH值显着升高（P<0.05）。与IUGR组相比,IC组血清中GSH含量和GSH-Px活性与肝脏中GR活性和GSH含量均显着升高（P<0.05）,肝脏GSSG含量和GSSG:GSH值均显着降低（P<0.01）。（7）与NBW 比相比,IUGR组肝脏Il6 mRNA表达水平显着上调（P<0.05）,而 Gst（P<0.05）、Nfe2l2、Hmox1、Gpx1 以及 Sod1（P>0.05）mRNA表达水平下降。与IUGR组相比,IC组肝脏Il1b mRNA表达水平显着下降（P<0.05）,Nfe2l2、Nqo1、Gst和Gpx1 mRNA表达水平显着上升（P<0.05）。（8）IUGR组肝脏IκBα和细胞核NF-κB磷酸化水平显着升高（P<0.05）,细胞质NF-κB磷酸化水平显着下降（P<0.05）。此外,IUGR组肝脏JAK2（P>0.05）和STAT3（P=0.01）磷酸化水平均高于NBW组和NC组。与IUGR组对比,IC组肝脏IκBα磷酸化水平显着下降（P<0.05）,肝脏JAK2以及细胞核和细胞质NF-κB磷酸化水平有下降的趋势（P>0.05）。由此可见,姜黄素可以通过调节IκB/NF-κB、JAK/STAT通路,并激活Nfe2l2和下游基因的表达来缓解IUGR大鼠炎症和提高肝脏抗氧化能力。5 基于大鼠模型研究姜黄素对IUGR肝脏糖脂代谢的调节作用试验五设计同试验四。测定各组大鼠血清激素、血清和肝脏糖脂代谢指标、肝脏组织学形态、肝脏脂代谢相关基因mRNA表达以及肝脏IRS-1、GSK3α/β、Akt/PKB、PI3K蛋白磷酸化水平与SREBP1、PPARα蛋白表达水平。结果表明:与NBW组相比,（1）IUGR组血清胰岛素（P>0.05）、葡萄糖（P<0.05）水平和HOMA-IR（P<0.05）升高。姜黄素极显着降低了 IUGR大鼠血清胰岛素、葡萄糖水平和HOMA-IR（P<0.01）。（2）IUGR组血清TC和TG含量显着降低（P<0.05）,而肝脏TC、TG和NEFA含量显着升高（P<0.05）;姜黄素能显着降低（P<0.05）IUGR组血清HDL-C以及肝脏中TC、TG与NEFA含量和显着升高血清（P<0.05）LDL-C含量。且姜黄素还能显着降低NC组肝脏NEFA含量（P<0.05）。（3）IUGR组和NC组肝脏糖原含量显着降低（P<0.05）;IUGR组肝脏丙酮酸含量显着升高（P<0.05）;NC组肝脏PK活性显着降低（P<0.05）。与IUGR组相比,IC组肝脏糖原含量显着升高（P<0.05）,丙酮酸含量和 PK 活性显着降低（P<0.05）。（4）IUGR 组肝脏 LPL（P<0.01）、HL（P<0.05）和TL（P<0.05）活性显着下降。日粮添加姜黄素后,能显着提高肝脏LPL（P<0.01）、HL（P<0.05）和TL（P<0.01）活性。（5）NBW和NC大鼠肝脏组织学结构正常。在IUGR大鼠的肝脏组织学切片中,肝脏内有细胞存在空泡化和水肿现象,脂肪细胞显示轻度变性的迹象。在IC组,细胞空泡化明显减少,没有观察到脂肪细胞。（6）IUGR组肝脏Cd36、Srebf1、FasnmRNA表达水平显着上调（P<0.05）,肝脏Ppara和HSL mRNA表达水平显着下调（P<0.05）。与IUGR组相比,IC组肝脏Ppara和HSL mRNA表达水平显着上调（P<0.05）,肝脏Cd36、Srebf1、Fasn mRNA表达水平显着下调（P<0.05）。（7）IUGR 组肝脏 IRS-1（P>0.05）、AKT（P<0.05）和 GSK3β（P<0.05）磷酸化水平上升;且肝脏GSK3α和PI3K磷酸化水平下降（P>0.05）。与IUGR组相比,IC组组肝脏IRS-1、AKT和GSK3β磷酸化水平显着降低（P<0.05）,肝脏GSK3α和PI3K磷酸化水平有升高的趋势（P>0.05）。与NBW组相比,IUGR组肝脏中SREBP1的蛋白表达水平显着升高（P<0.05）,而PPARα蛋白表达水平显着低于NBW组（P<0.05）。与IUGR组相比,IC组肝脏中SREBP1蛋白表达水平显着降低（P<0.05）,而肝脏PPARα的蛋白表达水平显着升高（P<0.05）。由此可见,姜黄素能通过调节肝脏胰岛素信号通路来缓解IUGR大鼠的胰岛素抵抗。姜黄素还能通过调节肝脏SREBPs靶基因和脂质代谢相关基因,抑制脂质生成和促进脂质分解,来缓解IUGR大鼠肝脏脂质积聚。综上所述,通过以上五部分试验,发现IUGR会对新生仔猪造成诸多不利影响,如炎症损伤、肝脏抗氧化能力下降以及糖脂代谢紊乱等。通过在IUGR断奶仔猪日粮添加姜黄素的试验表明,姜黄素能改善IUGR断奶仔猪生长性能、缓解肝脏损伤、提高抗氧化能力,姜黄素对抗氧化能力的影响可能与其对Nrf2/Hmox1通路关键蛋白和基因mRNA表达的调控有关。姜黄素还能调节IUGR断奶仔猪糖脂代谢紊乱,这可能与对相关基因mRNA表达的调控有关。进一步通过IUGR鼠模型的研究表明,姜黄素能通过调节IκBα/NF-κB、JAK/STAT通路来缓解IUGR肝脏炎症损伤,对IUGR肝脏糖脂代谢的调节作用可能是通过调节胰岛素信号通路和SREBP及其靶基因来实现的。

黎杏苹^[7]（2019）在《生长受限胎儿染色体变异分析》文中认为研究背景胎儿生长受限（Fetal growth restriction,FGR）是指胎儿因各种不良原因在母体子宫内未能达到其应有的生长潜能,主要表现为经超声评估胎儿体重低于同孕龄应有胎儿体重的第十百分位数,低于第三百分位数为严重FGR。据统计我国FGR的发生率约为6.39%-8.77%,为产科常见重要并发症之一。研究发现FGR明显增加围产期胎儿及新生儿发病和死亡风险,患儿围生期死亡率达正常胎儿4-6倍,居新生儿死亡原因第二位。同时FGR远期将影响患儿神经行为发育,并增加代谢综合征的发生风险。影响胎儿生长的病因复杂,迄今仍未完全阐明,主要涉及母体、胎儿、胎盘脐带等三方面。胎儿遗传学变异如染色体异常（数目和结构异常）、表观遗传异常（甲基化异常、miRNA干扰）、单基因点突变均可导致FGR的发生,其中染色体异常是导致FGR最常见的遗传学病因之一,约占19%,包括染色体数目异常如13三体、18三体、21三体、Turner综合征、三倍体及染色体局部结构异常引起的微缺失/微重复综合征如Williams-Beuren综合征（7q11.23微缺失）、22q11.2微重复综合征、Xp22.3微缺失综合征等。该类患儿出生后常合并畸形或精神运动发育迟缓加之无有效治疗方法,生活质量极低,因此运用染色体核型分析技术、染色体微阵列分析技术（Chromosome microarray analysis,CMA）等检测手段对生长受限胎儿的染色体进行全面评估,探索FGR的发病原因及其对围产儿结局的影响能够促进我们对生长受限胎儿的产前诊断和干预,从而预防先天性缺陷儿的出生,改善预后。研究目的本研究以生长受限胎儿为研究对象,包括特发性生长受限胎儿以及合并其他超声异常生长受限胎儿,联合应用染色体核型分析技术、染色体微阵列分析技术对胎儿遗传物质进行检测,分析生长受限胎儿异常染色体的发生率和构成情况,探讨CMA在FGR产前诊断中的应用价值。胎儿生长是一个连续动态的过程,许多病例至妊娠晚期才出现生长落后,通过比较不同诊断孕周FGR遗传学异常的检出情况,探究晚发型FGR是否需要进行侵入性产前诊断以及FGR诊断孕周对围产儿结局的影响。研究方法1.收集产前超声检查提示生长受限胎儿的羊水、脐血或终止妊娠后的脐带组织为研究标本。所有纳入病例均为单胎妊娠,孕龄介于21-37周。2.羊水和脐血标本常规行G显带染色体核型分析,若发现染色体数目异常则终止检测,若染色体核型未见染色体数目异常,则继续对标本行CMA分析。脐带标本直接进行CMA检测。根据胎儿的超声表现将FGR分为特发性FGR组和FGR合并其他超声异常组,计算CMA在不同组别的异常检出率。根据FGR的首次诊断孕周,分为早发型FGR组（<32周）和晚发型FGR组（≥32周）,分析遗传异常检出情况,追踪随访妊娠结局。结果本次研究共收集生长受限胎儿标本95例,其中检出异常18例,包括12例已知的致病性异常,1例可能致病性变异,5例临床意义未明变异,异常结果总比例为19%（18/95）,致病性异常比例为13.7%（13/95）。排除核型分析检出的3例染色体数目异常,共92例标本行CMA分析,检出异常15例（16.3%,15/92）,包括9例致病性变异,1例可能致病性变异,5例临床意义未明变异,致病性异常比例为10.9%（10/92）。CMA检出了核型分析诊断的2例致病性染色体结构变异,与核型分析相比异常检出率提高了 14.4%（13/90）。在特发性FGR组、FGR合并其他超声异常组中CMA检出率分别为19%（8/42）、14%（7/50）,两组间无统计学差异。在早发型FGR组和晚发型FGR组中CMA检出率分别为13.8%（9/65）、22.2%（6/27）,两组间无统计学差异。追踪妊娠结局发现早发型FGR组围产儿死亡率（53.7%（36/67））高于晚发型FGR组（19.2%（5/26））,差异具有统计学意义（p<0.05）。检出的12例致病性异常包括1例18三体、1例21三体、1例45,X/46,XX嵌合体（嵌合比例50%）,2例染色体不平衡异位（1号和3号不平衡异位、6号和16号不平衡异位）,4例7q11.23微缺失,1例4p16.3p16.2微缺失,1例22q11.2微缺失,1例Xp21.1微缺失;1例可能致病性变异为16号染色体单亲二倍体;5例临床意义未明变异涉及的染色体区段分别为2q11.1q11.2、4q21.21、5q11.2、6q22.31、16p13.2、Xp22.33或 Yp11.32。结论1.95例生长受限胎儿样本中发现18例存在染色体数目或结构异常,异常发生率为19%。除染色体数目异常外,在染色体结构异常中7q11.23微缺失是最常见的导致胎儿生长受限的遗传学变异。2.与染色体核型分析相比,CMA有利于提高对FGR遗传学病因的诊断,异常检出率提高了 14.4%。早发型或晚发型生长受限胎儿无论是否合并其他超声异常,均推荐进行侵入性产前诊断。3.早发型FGR较晚发型FGR更易发生不良围产儿结局,因此及早诊断、严密监护和适时分娩对改善FGR预后,尤其是早发型FGR至关重要。

王云芙^[8]（2018）在《三维能量多普勒超声对产前定量评估胎儿宫内发育迟缓的应用探讨》文中研究表明目的:评估正常妊娠与胎儿宫内发育迟缓（Intrauterine growth retardation,IUGR）妊娠胎盘血管指数之间的差异,为临床诊断IUGR提供一种定量评估的方法。方法:回顾性分析2016年1月至2017年12月在无锡市妇幼保健院门诊常规产前检查孕龄为22～39周的孕妇125例。其中胎儿出生后临床诊断为IUGR者27例,设为IUGR组。出生后体重在正常范围内的胎儿98例,设为正常组。所有孕妇均接受三维能量多普勒（Three-dimensional power Doppler,3DPD）超声和虚拟器官计算机辅助分析(（Virtual organ computer-aided analysis,VOCAL）技术获取胎盘血管指数。将两组根据孕周分为A组（22～27+6周）、B组（28～33+6周）、C组（34～39+6周）。进行组内对比分析观察孕龄与胎盘血管指数的关系,组间对比分析观察正常组与IUGR组胎盘血管指数之间的差异。结果:正常组的胎盘血管化指数（Vascularization index,Ⅵ）、血流指数（Flow index,FI）、血管化-血流指数（Vascularization flow index,VFI）值分别为:A 组 16.8±4.68、37.22±4.24、6.12±1.43;B 组 19.52±4.08、40.71±3.53、7.76±1.93;C 组 18.81±3.56、41.37±5.47、8.09±1.90。IUGR 组分别为:A 组 9.41±2.04、32.94±4.11、4.22±0.90;B组 11.77± 1.15、36.58±2.72、6.04±1.42;C 组 12.51±1.38、36.02±2.81、5.79±0.91。正常组三组VI、FI、VFI值的比较:B组及C组较A组均升高且差异有统计学意义（p<0.05）。B组较C组间差异均无统计学意义（p>0.05）。IUGR组三组VI、FI、VFI值的比较:B组及C组较A组均升高且差异有统计学意义（p<0.05）。B组较C组间差异均无统计学意义（p>0.05）。对比分析表明正常组与IUGR组胎盘血管指数之间的差异有统计学意义（p<0.05）。IUGR组的VI、FI、VFI值较正常组均降低。结论:运用三维能量多普勒超声和虚拟器官计算机辅助分析技术定量评估胎盘血管指数在鉴别正常妊娠与IUGR妊娠中具有一定的临床应用价值。

黄燕玲,陆永萍,他林昆,徐飞,张琼^[9]（2017）在《超声血流指标联合孕中期血清HCG观察胎盘功能》文中认为目的探讨如何预测并有效定量评判胎盘功能.方法收集研究对象1 157例,超声测量胎盘血流参数;观察胎盘绒毛血管;记录孕妇血清游离β-HCGMoM值;记录新生儿体长、体重和生命体征综合评分.结果（1）血清游离β-HCGMoM值≥2.5宫内发育迟缓发生率显着增加;（2）宫内发育迟缓胎盘二、三级绒毛动脉管径细小,二、三级动脉数量明显减少;三级绒毛动脉显示率仅为38%,其显示率明显低于正常妊娠;胎盘三维能1量多普勒血流指数VI、FI、VFI低于正常妊娠.结论孕妇血清游离β-HCGMoM值≥2.5时,存在胎盘功能异常风险,胎盘绒毛血管及胎盘三维能量多普勒血流指数VI、FI、VFI可定性及定量评价胎盘功能.

潘正启^[10]（2017）在《孕期乙醇暴露致子代大鼠长骨发育不良的宫内RAS编程机制》文中认为骨质疏松症（osteoporosis,OP）是年龄相关性的常见疾病,以骨量下降、骨的微细结构破坏为特征,主要表现为骨脆性增加,骨折风险增大,即使遭受轻微的外力也容易发生骨折。最近十几年,学者们基于大量有关孕期不良环境、胎儿出生体重和成年慢性疾病之间的相关性研究结果,提出了人类疾病起源的概念—“健康与疾病的发育起源”（Developmental Origins of Health and Disease,DOHaD）。流行病学研究结果表明,宫内生长迟缓（intrauterine growth retardation,IUGR）个体成年后峰值骨量降低,成年后罹患骨质疏松症的风险显着增加,由此推测,骨质疏松症具有宫内起源,可能源于宫内及出生后早期的骨发育不良。既往研究表明,成骨定向分化参与了骨发育过程中骨化中心的形成及骨量的维持。肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）作为机体重要的内分泌调节系统,参与了骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs）的成骨定向分化,在骨发育过程中起着重要作用。骨质疏松症存在骨局部RAS活性和AT1R表达增加,同时伴有BMSCs成骨分化功能抑制等现象。但是宫内时期RAS激活与成骨分化、骨化中心生成之间的关系,至今尚未见研究报道。饮酒是日常常见生活行为,部分怀孕妇女在妊娠期间仍饮酒。研究表明,孕期乙醇暴露（Prenatal ethanol exposure,PEE）可引起胎儿发育异常及子代一系列发育相关疾病,如成年后神经精神性疾病和代谢综合征。这类疾病临床表现广泛,统称为胎儿酒精综合征（FAS）,IUGR是其主要特征。本实验室及其他课题组的研究均表明母源性糖皮质激素（glucocorticoid,GC）过暴露是孕期多种不良环境所致IUGR发生的共性现象。有研究提示,GC诱导的OP患者骨局部RAS被激活,成骨分化能力降低。然而,PEE是否会导致子代宫内长骨发育迟缓?这一效应能否持续至出生后?其发生机制是否与母源性高GC所致的RAS慢性激活有关?这些问题均未见报道。为此,本课题拟进行如下工作:1、利用本实验室稳定建立的PEE致子代IUGR模型,证实PEE子代宫内及出生后早期长骨发育不良的现象。2、进一步观察PEE所致子代大鼠长骨局部RAS在不同时间点的变化,探讨PEE致子代大鼠长骨发育不良的宫内编程机制。3、在原、代BMSCs成骨分化模型上,探讨RAS慢性激活介导的高皮质酮对BMSCS成骨分化抑制作用。4、在BMSCs成骨分化模型上,探讨乙醇对BMSCs成骨分化的直接影响。本课题的实施有助于我们更全面的认识PEE子代OP易感现象及其宫内编程机制,更好的理解胎源性OP,也对进一步探索OP的早期预防和治疗方法起到了指导作用。第一部分孕期乙醇暴露致子代长骨发育不良目的:最近十几年,学者们基于大量有关孕期不良环境、胎儿出生体重和成年慢性疾病之间的相关性研究结果,提出了人类疾病起源的概念—“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）理论。人群流行病学调查结果表明,出生体重与成年后峰值骨量成正相关,低出生体重人群成年后患骨质疏松症的几率明显增加。本实验室在稳定建立的大鼠IUGR模型中发现,孕期乙醇暴露子代体重、体长较对照组明显降低。为此,我们利用前期稳定建立的IUGR模型,证实孕期乙醇暴露雌性大鼠出生后早期存在长骨发育不良的现象。方法:Wistar母鼠自然受孕后,随机分为对照组和PEE组。从妊娠第9天（gestational day 9,GD9）开始,PEE组给予乙醇（4g/kg·d）暴露灌胃,对照组给予等体积生理盐水,直至孕鼠自然生产。分别于新生（GD20）、出生后（postweek,PW）2周（PW2）及出生后6周（PW6）子代大鼠,测量其体重、体长,分离其股骨,测量股骨长度。HE染色观察骨化中心及生长板长度,Micro CT定量分析股骨干骺端松质骨骨量,骨生物力学测试仪检测股骨脆性。结果:1、与对照组相比,PEE组子代大鼠出生体长缩短,出生体重降低,PW2、PW6体重显着降低,股骨长度显着缩短。2、HE及von Kossa染色发现:与对照组相比,PEE组子代大鼠GD20时股骨全长及骨化中心长度显着缩短,PW2及PW6时生长板的长度变短。3、Micro CT定量分析显示PEE组子代大鼠PW2及PW6干骺端松质骨骨小梁稀疏、变薄,骨小梁连接度降低,骨密度降低,孔隙度增加。4、骨生物力学测试显示,PW2及PW6时,PEE组子代大鼠股骨载荷和绕度均较对照组显着降低。结论:利用本实验室稳定建立的宫内发育迟缓（IUGR）模型,本研究首次提出并证实PEE所致的子代在出生时及出生后早期（PW2及PW6）存在长骨发育不良的现象,主要表现为:股骨长度缩短,初级骨化中心及生长板变短,松质骨骨量减少,骨弹性降低,脆性增加。第二部分母源性糖皮质激素过暴露激活RAS介导PEE所致子代大鼠长骨发育不良目的:大量研究提示,糖皮质激素相关性骨质疏松症患者存在骨局部肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）激活,血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme,ACE）及其受体（angiotensin receptors,AT1R）表达增加,同时伴有成骨分化功能抑制等现象。本实验室前期研究提示,PEE所致IUGR子代胎鼠暴露于母源性高GC的不良宫内环境中。本研究拟在PEE致子代IUGR模型上,从母源性GC过暴露致成骨RAS慢性激活抑制骨化中心形成及骨发育的角度,提出并确证孕期乙醇暴露所致的雌性子代出生后早期长骨发育不良的宫内RAS编程机制。方法:Wistar母鼠自然受孕后,随机分为对照组和PEE组。从GD9开始,PEE组给予乙醇（4g/kg·d）暴露灌胃,对照组给予等体积生理盐水,直至孕鼠自然生产。分别在不同时间点（GD20、PW2、PW6）取子代大鼠股骨松质骨区,用Trizol法提取骨组织RNA,分别检测成骨相关基因及GC活化系统的相关基因的mRNA表达。用直接测序法检测子代大鼠松质骨区ACE基因启动子区DNA甲基化改变。结果:1.在宫内及出生后早期,PEE组子代大鼠骨组织成骨分化相关基因表达抑制。2.在宫内及出生后早期,PEE组子代大鼠骨组织局部RAS激活,具体表现为:ACEmRNA表达增高,AT1R、AT2R表达抑制,AT1R/AT2R比值升高。3.PEE组子代大鼠骨组织GC活化系统被激活,主要表现为:GR及C/EBPamRNA表达水平升高。4、PEE组子代大鼠骨局部ACE基因启动子区处于DNA低甲基化水平。结论:本研究利用孕期乙醇暴露大鼠IUGR模型上,首次发现孕期乙醇暴露雌性子代大鼠在宫内及出生后早期长骨发育迟缓可能与骨局部母源性高GC所致的RAS持续慢性激活（ACE持续高表达,ATRs表达抑制）有关。第三部分高糖皮质激素通过GR/C/EBPα/Dnmts激活RAS抑制BMSCs成骨分化目的:前两部分动物在体实验证实孕期乙醇暴露所致IUGR子代大鼠出生后早期骨发育不良,可能与宫内时期母源性GC过暴露激活RAS导致成骨分化抑制,引起长骨发育不良,这一宫内发育不良现象可以编程至出生后。然而,这一潜在的机制并无直接证据。本实验利用前期稳定建立的BMSCs成骨分化模型,在细胞水平利用GR抑制剂及ACE抑制剂从正反两方面确证高GC-RAS激活-BMSCS成骨分化抑制之间的关系。方法:在本实验室稳定建立的BMSCs成骨分化模型上,我们用不同浓度皮质酮（0、50、250、1250ng/ml）处理细胞,观察其矿化结节染色,用Trizol提取细胞RNA,检测成骨相关基因及RAS组分相关基因的表达。在BMSCs成骨分化模型上,利用GR抑制剂（米非司酮10mM）及ACE抑制剂（依那普利10mM）处理细胞,再加入高浓度皮质酮（1250mM）处理细胞,检测成骨相关基因表达及RAS组分基因表达。同时用直接测序法检测ACE启动子区DNA甲基化改变。结果:1.高浓度皮质酮处理BMSCs,成骨标志基因BSP、BGLAP、Runx2及ALP的mRNA表达显着降低。2.高浓度皮质酮处理BMSCs,GR/C/EBPα增高,RAS被激活（ACEmmRNA表达增高,AT1R、AT2R表达抑制）,ACE DNA总甲基化率降低,DNA甲基转移酶Dnmtl表达显着增高。3.应用GR抑制剂处理BMSCs阻断高GC的作用后,被高GC抑制的BMSCs成骨能力部分逆转,ACE低甲基化及高表达也部分被逆转。4.应用ACEI拮抗部分ACE的作用后,被高GC抑制的BMSCs成骨能力部分逆转。结论:本实验利用BMSCs成骨分化模型,首次证明高浓度皮质酮通过GC活化系统（GR/C/EBPα表达增加）,降低ACE总甲基化率并促进其表达,激活BMSCs RAS,抑制其成骨分化。第四部分乙醇对BMSCs成骨分化的影响及可能机制目的:利用BMSCs成骨分化模型,证实乙醇对BMSCs成骨分化可能存在直接作用,并探讨其可能的分子机制。方法:提取Wistar大鼠原代BMSCs,传代至第3代后,建立BMSCS成骨分化模型诱导其向成骨细胞分化,在定向诱导分化过程中,给予乙醇（0、0.8、4、20、100mM）处理,用MTT法检测细胞增殖,在分化5天后用TRizol收获细胞,检测相关标志基因表达的变化。结果:1、不同浓度乙醇对BMSCs增殖无显着性毒性作用。2、高浓度乙醇（100mM）处理BMSCs,GR/C/EBPα表达增加,成骨分化基因表达抑制。3、高浓度乙醇（1OOmM）处理BMSCs,Egr-1表达增加,11β-HSD2表达抑制。结论:乙醇可能通过激活cAMP/PKA/Egr-1通路而抑制11β-HSD2的表达,减弱细胞局部对GC的屏障作用,而加剧GC对细胞的作用,本部分研究为阐明乙醇可能在孕期乙醇暴露所致长骨发育不良中有直接作用,提供一定的理论依据。

二、胎儿宫内发育迟缓的胎盘病理变化（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、胎儿宫内发育迟缓的胎盘病理变化（论文提纲范文）

（1）10年前后非适于胎龄早产儿高危因素分析（论文提纲范文）

（2）小于胎龄儿住院期间体重增长情况及其影响因素分析（论文提纲范文）

（3）L-精氨酸与丹参注射液治疗妊娠期高血压疾病合并胎儿生长受限的临床分析（论文提纲范文）

（4）妊娠期高血压疾病与胎盘病理的相关性研究（论文提纲范文）

（5）外源精胺对猪脐静脉内皮细胞血管形成的影响及其作用机理（论文提纲范文）

（6）姜黄素对IUGR断奶仔猪肝脏功能的调节作用及相关机制研究（论文提纲范文）

（7）生长受限胎儿染色体变异分析（论文提纲范文）

（8）三维能量多普勒超声对产前定量评估胎儿宫内发育迟缓的应用探讨（论文提纲范文）

（9）超声血流指标联合孕中期血清HCG观察胎盘功能（论文提纲范文）

（10）孕期乙醇暴露致子代大鼠长骨发育不良的宫内RAS编程机制（论文提纲范文）

四、胎儿宫内发育迟缓的胎盘病理变化（论文参考文献）

• [1]10年前后非适于胎龄早产儿高危因素分析[D]. 刘艳. 吉林大学, 2021(01)
• [2]小于胎龄儿住院期间体重增长情况及其影响因素分析[D]. 赖奕余. 广州医科大学, 2020(01)
• [3]L-精氨酸与丹参注射液治疗妊娠期高血压疾病合并胎儿生长受限的临床分析[D]. 王燕. 新乡医学院, 2020(12)
• [4]妊娠期高血压疾病与胎盘病理的相关性研究[D]. 王莹. 大连医科大学, 2020(03)
• [5]外源精胺对猪脐静脉内皮细胞血管形成的影响及其作用机理[D]. 赖涛. 江西农业大学, 2019(03)
• [6]姜黄素对IUGR断奶仔猪肝脏功能的调节作用及相关机制研究[D]. 何进田. 南京农业大学, 2019(08)
• [7]生长受限胎儿染色体变异分析[D]. 黎杏苹. 南方医科大学, 2019(12)
• [8]三维能量多普勒超声对产前定量评估胎儿宫内发育迟缓的应用探讨[D]. 王云芙. 苏州大学, 2018(04)
• [9]超声血流指标联合孕中期血清HCG观察胎盘功能[J]. 黄燕玲,陆永萍,他林昆,徐飞,张琼. 昆明医科大学学报, 2017(06)
• [10]孕期乙醇暴露致子代大鼠长骨发育不良的宫内RAS编程机制[D]. 潘正启. 武汉大学, 2017(06)

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