一、肝移植受者术后初期万古霉素的药代动力学及药效学研究（论文文献综述）
朱丽娥[1]（2021）在《基于群体药动学研究泊沙康唑及其合用时间对造血干细胞移植患者环孢素血药浓度的影响》文中指出目的（1）在造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplant,HSCT）患者中,探讨泊沙康唑对不同给药途径的环孢素（Cyclosporine A,CsA）血药浓度的影响。（2）采用多重线性回归法初步建立儿童HSCT患者泊沙康唑对CsA稳态谷浓度剂量比（C/D）的预测模型。（3）建立成人HSCT患者中泊沙康唑对CsA药动学影响的群体药动学模型,为HSCT术后需联合使用CsA与泊沙康唑的患者个体化用药提供依据。方法（1）回顾性收集2017年1月至2020年6月在福建医科大学附属协和医院行HSCT术的门诊及住院治疗的血液科病人,测定泊沙康唑给药前稳态的CsA血药浓度和合用后初次调整剂量后及合用稳定后CsA血药浓度,比较不同给药途径下与泊沙康唑合用前后的CsA浓度剂量比（C/D）。（2）回顾性收集儿童HSCT患者数据资料,先采用单因素分析法筛查出CsA稳态谷浓度的影响因素,再采用多重线性回归法建立稳态谷浓度剂量比（C/D）的预测模型。（3）回顾性收集成人HSCT患者病历资料,采用NONMEM法建立群体药动学模型,考察各项临床指标、合用泊沙康唑及其合用时间等固定效应因素对CsA药代动力学的影响。结果（1）合用泊沙康唑前后,不同给药途径的CsA C/D的变化均具有统计学差异;合用稳定后,静脉-静脉组、静脉-口服组、口服-口服组的CsA C/D与合用前相比分别增加了26.3%（P<0.001）、36.8%（P=0.001）和54.1%（P<0.001）,但不同组间的增幅无统计学差异（P=0.615）;合用泊沙康唑前和合用稳定后的CsA C/D在三组的组间比较无统计学差异（P=0.076,P=0.345）;合用泊沙康唑后,初次调整剂量测得的C/D,静脉-静脉组与静脉-口服组差异有统计学意义（adj.P=0.001）。（2）建立儿童HSCT患者基于泊沙康唑与CsA合用的CsA浓度剂量比的多重线性回归模型:Y=2.603-0.116 AGE+0.037 CBD+0.041 HCT-0.024 TP。（3）建立成人HSCT患者基于泊沙康唑与CsA合用的CsA群体药动学模型:CL=11.1×（1-CBD×0.0097）×e（BSA/1.67）×1.32×eη1;V=1810×1.47POSA×（Ccr/137.41）0.787×[1-（AST-28.57）×0.0014]×[1-（HGB-73.72）×0.0114]×（ALB/34.53）0.815×eη2。结论（1）泊沙康唑能显着性增加CsA的血药浓度,泊沙康唑对不同给药途径的CsA血药浓度的影响程度是不同的。（2）儿童HSCT患者CsA血药浓度受到年龄、泊沙康唑合用时间、红细胞压积和总蛋白水平的影响,临床上合用泊沙康唑时应考虑上述因素的影响,调整CsA的用药剂量。（3）本研究建立的成人HSCT患者基于与泊沙康唑合用的静脉滴注CsA PPK模型具有一定的稳定性和准确性,有较好预测能力,可为临床个体化治疗提供合理的用药依据。
王一竹[2]（2021）在《临床中药学实践及器官移植免疫抑制治疗中联用五酯制剂对他克莫司的影响》文中认为临床中药学立足于我国传统中医药理论,以临床用药为核心,是研究中药基本理论与临床应用的一门学科。中药临床药师是架起中医学和中药学的桥梁,应在临床实践中形成科学的临床思维,以中医药理论为指导,充分应用现代技术指导临床合理用药。本人在中日友好医院药学部、中西医结合肿瘤内科、肺移植科实践期间,完成了 36周的治疗药物监测实验室常规工作、18周的中药咨询工作以及48周的专科临床中药学药学实践。通过医学与药学、中药与西药、临床与实验室等多方面结合的学习,掌握了常用治疗药物的前处理、患者用药教育、临床中药学查房、个体化给药、建立患者药历等多项临床技能。随着实体器官移植技术的不断成熟,器官移植成为治疗终末期器官功能衰竭最为理想的手段,我国器官移植的发展也与中医药文化背景相结合,面临移植术后众多并发症,中医药发挥了其独特优势。移植术后伴随的免疫排斥反应对患者长期存活率具有重要影响,因此,免疫抑制剂的研究及临床合理应用占据了非常重要的地位。目前,他克莫司作为移植术后抗排异的一线药物在临床广泛使用,但由于他克莫司治疗窗狭窄,患者个体差异大,如何达到有效血药浓度范围成为其发挥临床疗效的关键。近年来,关于中成药五酯制剂对他克莫司治疗的影响成为临床热点讨论内容,本研究采用循证与临床研究相结合的方式,对五酯制剂在器官移植术后应用的合理性进行分析,以期为临床用药提供参考。1联用五酯制剂对肝、肾移植术后他克莫司治疗影响的Meta分析系统检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wan fang）、维普中文期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed和Cochrane Library,由两名研究者将文献资料筛选、提取、纳入、偏倚风险评价之后,以联用五酯制剂后的肝、肾移植术后他克莫司的血药浓度、维持剂量、急性排斥反应发生率、肝、肾功能及不良反应发生情况为结局指标,使用Reviewmanager 5.3软件进行Meta分析。最终纳入13篇研究,共包括711例肝、肾脏器移植受者。Meta分析结果显示,联用五酯胶囊后,他克莫司血药浓度显着高于对照组[MD=1.34,95%CI=（1.19,1.49）,P<0.00001],他克莫司使用剂量显着低于对照组[MD=-0.96,95%CI=（-1.13,-0.79）,P<0.00001],肝移植受者的ALT显着低于对照组[MD=-23.83,95%CI=（-35.00,-12.66）,P<0.0001],生化指标水平及不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义。2五酯制剂联合他克莫司治疗有效性、安全性、经济性的系统评价系统检索 CNKI、Wan fang、VIP、CBM、PubMed 及 Cochrane Library,由两名研究者将文献资料筛选、提取、纳入、偏倚风险评价之后,以五酯胶囊联合他克莫司治疗的有效率、治疗费用和不良反应发生率为结局指标进行系统评价。最终纳入22篇研究,包括12篇随机对照试验、7篇病例对照和3篇病例报道,共计1362例患者。结果显示他克莫司联用五酯制剂预防肝、肾移植术后免疫排斥反应的效果与不良反应发生率均无统计学差异,治疗特发性膜性肾病的缓解率优于对照组,治疗费用与成本-疗效比均优于对照组。3联用五酯胶囊对肺移植术后他克莫司治疗的影响选择肺移植术后联用五酯胶囊以提高他克莫司血药浓度的患者作为研究对象,检测患者他克莫司血药浓度,记录患者联用五酯胶囊后的他克莫司给药剂量及肝、肾功能和血常规指标的变化,并进行回顾性分析与讨论。纳入的肺移植受者给予五酯胶囊第1天的他克莫司血药浓度呈上升趋势,但差异无统计学意义（P>0.05）;联用第3天和第7天的C/D显着上升（P<0.05）。患者给予五酯胶囊后第1天、第3天、第7天的他克莫司剂量,较联用之前显着减少（P<0.05）,血清肌酐、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶等生化指标,白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、淋巴细胞百分数、红细胞、血红蛋白、红细胞压积等血常规指标水平差异无统计学意义（P>0.05）。综上所述,肝、肾器官移植受者术后联用五酯制剂可提高他克莫司血药浓度并减少他克莫司使用剂量,保护患者的肝功能,但与单用他克莫司相比,联用五酯制剂后的患者急性排斥反应发生率没有降低,对肾功能的影响有待进一步研究。除此之外,五酯制剂用药安全性好,具有良好的经济学效益,值得在临床推广使用。
王芊霖[3]（2021）在《体外膜肺氧合（ECMO）重症患者卡泊芬净及多粘菌素B的群体药代动力学研究》文中研究表明研究背景体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）是体外生命支持技术之一,为危重症患者心脏和/或肺脏提供支持。越来越多的研究表明,ECMO会导致抗菌药物药代动力学（pharmacokinetics,PK）发生显着的改变。在使用ECMO的治疗过程中,需要优化抗菌药物剂量将抗感染治疗效果最大化。若抗菌药物浓度无法达到治疗目标,可能会导致不良的临床结局或诱导细菌耐药性的发生。在肺移植受者中进行抗真菌预防可降低真菌感染的发生率和病死风险。在我们的肺移植中心,无侵袭性真菌感染高危因素的患者中,卡泊芬净被用于普遍地抗真菌预防。然而关于接受ECMO的患者中卡泊芬净PK是否会改变的研究非常有限且研究结果存在争议。重症监护病房中多重耐药菌感染具有复杂性、难治性的特点,会延长患者住院时间、增加患者病死率。多粘菌素B目前是治疗多重耐药性革兰氏阴性病原体的“最后的防线”之一,然而迄今为止并无ECMO对多粘菌素B的PK影响的研究报道,且涉及重症患者的PK研究亦十分稀少。研究目的和方法第一部分1.纳入肺移植术后使用ECMO的患者,同时纳入未使用ECMO的患者作为对照组,以及成功撤除ECMO的患者作为自身对照组,每例次患者在给一剂卡泊芬净后连续收集8份血药浓度标本。2.通过建立群体药代动力学模型,在肺移植术后患者中探究ECMO是否会对卡泊芬净的PK产生影响,并寻找可能对PK产生影响的临床协变量。第二部分1.纳入重症患者中使用ECMO患者,同时纳入未使用ECMO患者作为对照组,每例患者在达到稳态后连续收集8份血药浓度标本。2.通过建立群体药代动力学模型,在重症患者中探究ECMO是否会对多粘菌素B的PK产生影响以及可能影响PK的临床协变量,并且基于疗效和病原体不同的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）,通过蒙特卡罗模拟的方法提出更为优化的给药剂量方案。研究结果第一部分1.在肺移植术后的患者中,纳入了 12名接受ECMO支持超过24小时并成功撤除ECMO的患者,以及7例在肺移植后从未使用过ECMO支持的患者,共收集了 271份血样用于PK分析。2.卡泊芬净的药代动力学使用二室模型描述,个体药代动力学参数在ECMO组及对照组中无显着性差异。最终群体药代动力学模型显示,ECMO并不是影响PK的临床协变量,而男性与表观分布容积增加相关,序贯器官衰竭评分升高与室间清除率增加相关,手术时间增加与表观分布容积及清除率的增加相关。第二部分1.纳入了 44例使用多粘菌素B的重症患者,其中8例为使用ECMO的患者,36例为非ECMO患者,共收集了 342份血液样本用于分析。2.多黏菌素B的药代动力学使用二室模型描述。除室间清除率外,ECMO组和非ECMO组个体药代动力学参数相比均无显着性差异。最终群体药代动力学模型显示,患者肌酐清除率的增高会使药物的清除率增加,而ECMO并不影响药物的PK。3.蒙特卡罗模拟显示,患者肌酐清除率增高和/或病原体MIC较高会导致目标达标率降低。当MIC≤0.25mg/L时,50mg q12h的剂量方案适合所有患者,然而当MIC=0.5mg/L时,50mg q12h的剂量方案仅适合患者肌酐清除率≤120mL/min 的患者。研究结论第一部分:ECMO对肺移植术后患者的卡泊芬净的PK没有显着性影响,而性别、手术时间以及SOFA评分则会影响卡泊芬净PK。第二部分:在重症患者中,ECMO并不会影响多粘菌素B的PK,只有患者肌酐清除率会影响多粘菌素B的清除率,剂量调整应基于患者的肌酐清除率和病原学的MIC值。
石晓萍,宫钰,王婷,许青[4]（2021）在《利用定量药理学原理优化1例肝移植术后屎肠球菌感染患者的万古霉素治疗方案》文中研究表明目的评价群体药动学软件JPKD-Vancomycin在肝移植术后早期对万古霉素谷浓度的预测性,并探讨影响JPKD-Vancomycin预测性的原因,以期为临床提供个体化给药经验。方法临床药师利用定量药理学原理,在肝移植患者中运用经典药动学软件Vancomycin Calculator和群体药动学软件JPKD-Vancomycin,评估万古霉素初始给药方案。再根据治疗药物监测结果,运用JPKDVancomycin,预测调整剂量后的稳态血药谷浓度。结果对初始给药方案进行评估时,预测谷浓度偏离实际值较大,权重偏差25.8%。应用JPKD-Vancomycin指导剂量调整,不仅治疗安全有效,且预测谷浓度接近实际值,权重偏差7.6%。结论利用定量药理学原理优化肝移植患者药物治疗方案,可以提高治疗的有效性和安全性。JPKD-Vancomycin软件对调整方案后的稳态谷浓度预测性好。
石晓萍,方洁,王婷,许青,吕迁洲[5]（2021）在《肝移植受者万古霉素治疗药物监测现状分析及群体药代动力学软件的临床验证》文中研究指明目的探讨肝移植受者住院期间万古霉素谷浓度达标情况及其影响因素,评价群体药代动力学软件JPKD在肝移植受者中的应用价值。方法回顾性分析2016年1月至2019年12月在复旦大学附属中山医院行肝移植住院期间使用万古霉素并接受治疗药物监测的受者临床资料。根据万古霉素初始稳态谷浓度是否达到10～20 mg/L,将受者分为达标组和未达标组,分析肝移植受者万古霉素初始稳态谷浓度的影响因素。对具有稳态谷浓度并进行剂量调整的肝移植受者,使用JPKD预测调整给药后的谷浓度。使用预测谷浓度和实际谷浓度之间的权重偏差（WRES）评价JPKD对万古霉素谷浓度的预测能力。计量资料比较采用两独立样本t检验或Mann-Whitney U检验,计数资料比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。将P<0.20的变量纳入二分类Logistic回归模型,采用后退法分析万古霉素初始稳态谷浓度的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。结果最终纳入58例肝移植受者,其中44例受者在治疗过程中调整给药方案。初始和调整方案万古霉素日剂量分别为（1.79±0.37）和（1.49±0.61）g/d,稳态谷浓度分别为（18±8）和（15±7）mg/L。初始给药后万古霉素谷浓度达标受者比例为46.6%（27/58）;未达标组31例受者中11例（19.0%）为低暴露（<10 mg/L）,20例（34.5%）为高暴露（>20 mg/L）。Logistic回归多因素分析显示,万古霉素日剂量（OR=15.807,P<0.05）和给药前血清尿素氮（OR=1.101,P<0.05）是肝移植受者万古霉素初始稳态谷浓度能否达标的影响因素。44例接受剂量调整的肝移植受者调整给药方案后,万古霉素谷浓度达标受者比例为68.2%（30/44）,实测谷浓度和软件预测谷浓度分别为（15±7）mg/L和（14±5）mg/L,WRES≤30%的受者比例为81.8%（36/44）。结论肝移植受者万古霉素初始谷浓度达标比例有待提高,万古霉素日剂量和给药前血清尿素氮作为初始稳态谷浓度的影响因素值得引起重视。JPKD对肝移植受者万古霉素谷浓度具有良好的预测能力,可用于协助临床制订个体化给药方案。
胡珊珊[6]（2020）在《中国成年肾移植患者服用缬更昔洛韦后更昔洛韦药代动力学及其影响因素研究》文中认为更昔洛韦（ganciclovir,GCV）是一种无环鸟嘌呤核苷类似物,是预防和治疗实体器官移植（solid organ transplant,SOT）后巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染最常用的药物。缬更昔洛韦（valganciclovir,VGCV）是GCV的前体药物,显着提高后者的口服生物利用度。VGCV从胃肠道吸收并快速在小肠壁和肝内代谢为GCV从而发挥作用。不同生理与病理因素可能在不同程度上影响GCV的体内过程。我们研究肾移植患者服用不同剂量VGCV达稳态后GCV的药动学及个体间差异,为临床给药方案的优化提供参考。本研究收集了70例肾移植患者服用VGCV后的标本及临床资料。首先以高效液相色谱质谱联用法（LC-MS/MS法）测定肾移植患者口服VGCV 450mg qd或900mg qd达稳态后血浆中VGCV及GCV的浓度,进一步考察了影响肾移植患者VGCV/GCV药代动力学参数的相关因素。采用Win Nonlin软件以非房室法计算GCV及VGCV药动学参数,并采用person相关分析不同生理病理因素与其药代动力学参数的相关性。结果发现,肾移植患者服用450mg与900mg VGCV后,GCV的AUC0-24h分别为28.63±7.97和52.72±14.22 mg·L·h-1,峰浓度Cmax分别为4.21±1.06和7.81±1.84mg·L-1。显示不同剂量组间,VGCV与GCV的暴露均呈现良好倍比关系。患者的肌酐、尿素氮、白蛋白和血红蛋白,尤其是肌酐清除率（clearance of creatinine,CLcr）与GCV体内清除率相关性显着（P<0.05）。采用NONMEM法建立了GCV群体药动学（population pharmacokinetics,PPK）模型。最适模型为二室模型,清除率（CL/F）、中央室（V2/F）和外周室（V3/F）的分布容积、室间转运清除率（Q/F）、吸收速率常数（Ka）及吸收时滞分别为:15.8±0.71 L?h-1、10.9±2.38 L、167±44.0 L、3.98±0.40 L?h-1、0.23±0.0078 h-1和0.93±0.017 h。CLcr对GCV的CL/F存在显着影响（P<0.01）。在此基础上采用Bayesian法估计个体化AUC0-24h值的有限取样法模型,发现C0-C2及C0-C2-C4对模型预测最优。在移植患者PPK模型与Bayesian反馈的基础上,采用蒙特卡罗模型,模拟在不同肾功能情况下,不同剂量与AUC0-24h的关系。AUC0-24h在40-50mg?h?L-1范围内的达标率（probabilities of target attainment,PTA）达到75-80%的给药方案被定义为最佳。结果显示,对于肾功能正常(CLcr>90 m L?min-1)的患者,日剂量900 mg的VGCV达到AUC0-24h>40 mg?h?L-1和AUC0-24h>50 mg?h?L-1的概率超过90%和50.1%。对于肾功能轻度(60<CLcr<90 m L?min-1)或中度(30<CLcr<60 m L?min-1)损伤的患者,采用675mg qd的方案更为适当。本研究证明肾功能对于肾移植患者GCV的CL/F影响最为显着,研究建立的PPK模型能够较好的描述肾移植患者给予VGCV后GCV的体内过程。通过Bayesian法建立的有限取样模型能够较好预测GCV的体内暴露,将治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）与患者肾功能监测相结合,有助于VGCV的个体化用药。
罗文辉[7]（2020）在《CYP3A5、CYP3A4和MDR1基因多态性对小儿肝移植术后他克莫司代谢影响的研究》文中认为目的:探讨小儿肝移植患者术后他克莫司血药浓度特点;分析CYP3A5*3（rs776746）基因对该人群术后他克莫司代谢的影响;分析MDR1 3435C>T（rs1045642）基因对该人群术后他克莫司代谢的影响;分析CYP3A4*18B（rs2242480）基因对该人群术后他克莫司代谢的影响;为今后精准用药提供可靠的理论依据和前期研究基础方法:1、依照纳入排除标准,选取2016-2019年天津市第一中心医院小儿肝移植患者;收集肝移植受者、供者血样,以Sanger测序法检测受者、供者CYP3A5*3（rs776746）、MDR1 3435C>T（rs1045642）、CYP3A4*18B（rs2242480）基因型;采用化学发光微粒子免疫分析法（CMIA）监测患者术后他克莫司谷浓度（C0）;收集患者人口统计学信息、患者术后3个月内他克莫司给药日剂量、C0和生理生化信息;研究患者术后他克莫司C0特点和受者、供者CYP3A5、MDR1、CYP3A4基因分布。2、CYP3A5*3（rs776746）基因对小儿肝移植患者术后他克莫司代谢的影响:将患者基于CYP3A5基因型分组;收集患者术后3个月内他克莫司给药日剂量、C0和体重（WT）,计算得到C0/D;将患者C0/D,按术后时间分为第1周、第2周、第3周、≥4周以上四个组;比较不同基因型患者术后4个组C0/D的差异,分析CYP3A5基因对患者术后他克莫司代谢的影响,P<0.05认为有统计学差异。3、MDR1 3435C>T（rs1045642）基因对小儿肝移植患者术后他克莫司代谢的影响:将受者/供者根据CYP3A5基因分为受者/供者全慢代谢（GG/GG）,受者快代谢/供者慢代谢（AG/GG）,受者慢代谢/供者快代谢（GG/AG）,受者/供者全快代谢（AA/AA、AA/AG、AG/AA、AG/AG）,记为R/D-S,R-F/D-S,R-S/D-F,R/D-F;收集患者术后3个月内他克莫司给药日剂量、C0和WT;将收集的术后C0/D按术后时间分为第1周、第2周、第3周、≥4周以上四个组;比较不同基因型患者C0/D的差异,分析MDR1基因对患者术后他克莫司的代谢的影响,P<0.05认为有统计学差异。4、CYP3A4*18B（rs2242480）基因对患者小儿肝移植术后他克莫司代谢的影响:收集患者术后3个月内他克莫司给药日剂量、C0和WT;将收集的术后C0/D按术后时间分为第1周、第2周、第3周、≥4周四个组;比较不同基因型患者C0/D的差异,分析CYP3A4基因对患者术后他克莫司的代谢的影响,P<0.05认为有统计学差异。结果:1、本研究总计收集小儿肝移植受者、供者共180例受试者相关信息。小儿肝移植患者术后不同时间段他克莫司C0值没有显着差异。患者术后不同时间段C0/D有显着差异（P<0.05）,患者第1周C0/D均值最高,第2周均值小于第1周,第3周均值小于第2周,≥4周C0/D均值最小。180例受试者CYP3A5*3（rs776746）、CYP3A4*18B（rs2242480）、MDR1 3435C>T（rs1045642）进行基因检测,受者（供者）CYP3A5等位基因G、A的发生频率分别为67.78%（73.89%）、32.22%（26.11%）。受者（供者）CYP3A4等位基因G、A的发生频率分别为73.89%（72.78%）、26.11%（27.22%）。受者（供者）MDR1等位基因C、T的发生频率分别为62.78%（57.78）、37.22%（42.22%）。2、受者、供者CYP3A5基因会影响患者术后对他克莫司的代谢,其中GG、AG、AA三种基因型患者,代谢能力依次增强。术后早期,第1周受者三种基因型患者,两两间均表现出显着差异（P<0.05）,其C0/D值顺序为:GG>AG>AA。供者CYP3A5基因,术后第1周、第2周、第3周、4周以上四组GG与AG型患者C0/D值均有显着差异（P<0.05）。术后第1周、第2周、第3周R/D-S组与R/D-F组有显着差异（P<0.05）;术后第1周、第2周R-S/D-F组与R/D-F组有显着差异（P<0.05）;术后第1周R-F/D-S组与R/D-F组有显着差异（P<0.05）;术后第2周R-F/D-S组与R/D-S,术后4周R-S/D-F组与R/D-S组,患者C0/D值有显着差异（P<0.05）。3、受者MDR1基因型会影响患者术后对他克莫司的代谢。术后3周CT型患者C0/D显着大于CC型患者（P=0.0087）。R/D-S亚组分析结果,患者术后第2周CC型患者C0/D值显着低于CT型患者（P<0.05）,第3周表现出同样趋势,且接近显着性。而在R/D-F亚组中可以很明显观察到在第2周和第3周具有相同的显着差异。4、受者、供者CYP3A4基因会影响患者术后对他克莫司的代谢,其中GG、AG、AA三种基因型患者,代谢能力依次增强。术后第1、第2周都可以看到受者GG型患者与AG、AA型患者C0/D值有显着差异（P<0.05）。GG型患者C0/D值显着高于AG、AA型患者（P<0.05）。在术后第1周AA和AG型患者间差异有统计学意义（P<0.05）。供者CYP3A4基因,在术后第1周、第2周、第3周、≥4周,这4个时间段内GG型患者C0/D值都显着高于AG型患者（P<0.05）。结论:1、小儿肝移植患者术后,随着术后时间增加患者C0/D值逐渐降低,这表明患者对于他克莫司的代谢能力逐渐增强。这与儿童肝移植患者肝功能恢复以及生理机能的情况基本相符。2、受者、供者CYP3A5会影响患者对他克莫司的代谢,其中GG型是慢代谢型,AG和AA是快代谢型,AA型患者代谢最快。术后早期患者移植肝功能不全,受者CYP3A5基因对他克莫司代谢起重要作用,受者AA型患者C0/D相对其他患者有两倍的差距。这些结果与其他现有的研究基本相符,受者、供者CYP3A5基因多态性是患者他克莫司代谢个体差异存在的重要原因。3、受者MDR1基因型对于术后早期小儿肝移植患者对他克莫司的代谢有一定的影响,CC基因型患者较CT、TT型患者对于他克莫司的代谢能力较强。但是CYP3A5对他克莫司代谢影响的权重更大,容易掩盖MDR1基因带来的影响。对于CYP3A5 R/D-F组人群而言,C0/D值基线值较低,MDR1基因对患者C0/D值的影响更明显,这反应了CYP3A5 R/D-F组受者肠道MDR1对于他克莫司的转运产生的影响更明显。临床需要关注受者/供者全快代谢（AA/AA、AA/AG、AG/AA、AG/AG）人群,考虑MDR1基因的影响,合理调整给药方案,避免不良事件的发生。4、受者、供者CYP3A4会对影响患者对他克莫司的代谢,术后早期第1周、第2周患者肝功能不全,受者CYP3A4此时起相对较大作用;供者肝功能恢复,供者CYP3A4对患者长期他克莫司的代谢仍有影响。但就总体上而言,在术后早期受者的CYP3A4基因是影响患者对他克莫司代谢能力的主要因素。因为受者CYP3A4基因的主要表达在患者的小肠,因此患者的肠道机能情况对于患者他克莫司的代谢有重要意义。
周雅丽[8]（2018）在《异基因造血干细胞移植患者的静脉剂型白消安群体药动学研究及其模型预测能力评估》文中研究说明目的:（1）评估异基因造血干细胞移植受者体内静脉剂型白消安（IVBU）的暴露量与移植后临床效果的相关性。（2）构建IVBU在中国异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学模型,定量考察影响IVBU药动学的病理生化指标、合并用药、疾病种类等方面因素,并验证IVBU群体药动学模型的临床应用效果,以期为制定IVBU个体化给药方案提供理论支持。方法:（1）收集60例行异基因造血干细胞移植治疗的住院患者临床资料,以1,5-戊二醇二甲磺酸酯作为内标,采用柱前衍生HPLC内标法测定患者BU静脉给药后的血药浓度（120例次）,并通过课题组先前所建立的有限采样法模型估算IVBU药-时曲线下的面积（AUC）,统计分析IVBU的AUC值与异基因造血干细胞移植临床疗效、相关毒性之间的关系。（2）收集95例异基因造血干细胞移植患者531例次血药浓度监测数据,随机将患者分为建模组（n=65）和验证组（n=30）。应用非线性混合效应模型（NONMEM）法,通过考察年龄、性别、实际体重、身高、肝肾功能指标、疾病种类、联合用药等固定效应因素和随机效应因素对BU药代动力学参数的影响,建立异基因造血干细胞移植患者IVBU群体药动学模型;采用诊断图评定模型曲线拟合优劣,自举法（Bootstrap）内部考察最终模型的可信度和稳定性,正态化预测分布误差（NPDE）、可视化预测检验（VPC）及外部验证法对最终模型的预测性能进行评价;基于所建立的IVBU群体药动学模型,运用贝叶斯（Bayesian）反馈法预测个体化药动学参数,设计临床个体化给药方案。结果:（1）60例异基因造血干细胞移植受者体内IVBU中位AUC0-6h为703.13（510.99-1382.24）μmol·min·L-1。造血植入率、急性移植物抗宿主病发生率和总体生存率分别为96.7%、38.3%和95%。移植术后100天时,口腔粘膜炎、胃肠道反应、肝静脉闭塞性综合症、出血性膀胱炎、巨细胞病毒感染、肺部感染、肝功能损害、肾功能损害和中枢神经系统病变的累积发生率分别为31.7%、30%、3.3%、28.3%、45%、38.3%、5%、2%和3.3%。口腔黏膜炎、急性移植物抗宿主病的严重程度及肝静脉闭塞性综合征的发生与IVBU血浆AUC值呈正相关。当移植患者IVBU血浆AUC0-6h在900-1300μmol·min·L-1内时,可取得良好的临床疗效,AUC值高于或低于此范围均会使患者的死亡率增加。（2）基于65例异基因造血干细胞移植患者471例次血药浓度及相关信息,建立了IVBU群体药动学模型,IVBU在体内的变化过程符合二房室模型,最终模型公式为:CL（L/h）=11.9×（WT/70）0.856×1.28SEXEX V1（L）=40.1×（WT/70）1.15Q（L/h）=25.1V2（L）=26.9CL和V1的典型值分别为10.8L/h和31L。诊断图显示IVBU最终群体药动学模型稳定可靠,精确度优于基础模型;Bootstrap法成功率为92.8%,群体参数估算值均落在Bootstrap法估算结果的95%可信区间内;NPDE的QQ图在蓝色范围内,基本符合正态分布;外部验证最终模型中MDPE=18.86%、MDAE=21.45%,最终模型预测准确度高于基础模型。结论:（1）IVBU的AUC值与移植相关毒性密切相关,对异基因造血干细胞移植患者进行BU血药浓度监测,调整药物的系统暴露,有助于异基因造血干细胞移植患者的临床治疗和降低移植术后相关并发症的发生率。（2）本研究成功建立了的异基因造血干细胞患者IVBU的群体药动学模型,该模型经内部验证和外部验证,显示其稳定有效,预测性能良好,可为异基因造血干细胞移植患者提供IVBU个体化给药方案,有利于提高药物治疗的临床效果,避免药物不良反应的发生。
刘畅[9]（2016）在《万古霉素群体药动学研究及其与利奈唑胺治疗G+球菌感染给药方案的比较》文中指出目的:建立万古霉素静脉输注给药在人体内的群体药代动力学模型。评价并优化万古霉素和利奈唑胺治疗不同革兰氏阳性（G+）球菌感染的给药方案。方法:（1）利用万方数据库、维普数据库、中国知网（CNKI）、PubMed数据库收集万古霉素药动学研究文献,最终符合纳入标准的文献共10篇,包括276名受试者的药物浓度-时间数据,并运用非线性混合效应模型建立万古霉素静脉输注给药在人体内的群体药动学模型,考察是否感染等因素对药动学参数的影响,并以Bootstrap法进行模型验证。（2）根据抗菌药物的药动学/药效学理论,将万古霉素和利奈唑胺的药代动力学参数,以及这2种抗菌药物对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌等G+球菌的体外药效学数据进行蒙特卡洛模拟,通过比较2种药物不同给药方案对4种G+球菌的累积反应分数（CFR）评价并优化给药方案。结果:（1）本研究采用一房室药动学模型对万古霉素的血药浓度数据进行分析,建立万古霉素的群体药动学模型,最终得到静脉输注万古霉素的体内清除率（CL）和表观分布容积（V）的群体典型值分别为3.35 L/h和42.8 L。是否存在感染是药动学参数的主要影响因素。感染人群CL值低于未感染人群,而V值则高于未感染人群。Bootstrap验证结果显示,最终模型稳定,预测性良好。（2）当G+球菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.25、0.5 mg/L时,推荐给药方案为万古霉素1500mg/d或利奈唑胺400mg q12h;MIC=1 mg/L时,推荐万古霉素剂量增加为2000mg/d或利奈唑胺仍为400mg q12h;MIC=2 mg/L时,推荐万古霉素剂量增加为3500mg/d而利奈唑胺仍为400mg q12h;MIC≥4mg/L时,不推荐单用万古霉素或利奈唑胺,需要考虑换药或联合用药。结论:（1）受试者静脉输注万古霉素的药代动力学过程符合一级吸收和消除的一室模型。模型估算出的药动学参数CL和V群体典型值分别为3.35L/h和42.8L,且患者是否感染会影响万古霉素的CL和V值。（2）当患者为表皮葡萄球菌感染时,推荐使用万古霉素3500mg/d的给药方案;当患者为金黄色葡萄球菌感染时,推荐使用万古霉素3000mg/d的方案;当患者为粪肠球菌感染时,推荐使用万古霉素3000mg/d或利奈唑胺400mg q12h的方案;当患者为屎肠球菌感染时,推荐使用万古霉素2000 mg/d或利奈唑胺400mg q12h的方案。
姜慧婷[10]（2015）在《万古霉素群体药代动力学与药效学分析及给药方案的优化》文中研究表明万古霉素属糖肽类抗菌药物,万古霉素治疗指南和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA）感染的循证治疗指南均推荐万古霉素作为治疗多种MRSA严重感染的一线用药,万古霉素临床应用中国专家共识也肯定其治疗耐甲氧西林葡萄球菌的首选药的地位。研究发现万古霉素的血药浓度与临床疗效和不良反应具有明显相关性,利用治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）将谷浓度（trough concentration,Ctrough）控制在10-20μg·mL-1是治疗药物监测的主要目标。另一方面,致病菌对万古霉素的敏感程度包括其最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）也会影响抗菌疗效,临床试验表明万古霉素的曲线下面积（area under curve,AUC）和MIC的比值也可以预测万古霉素的疗效,并证明AUC0-24h/MIC≥400可以作为万古霉素清除MRSA的药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）目标。由于万古霉素属于亲水性抗生素,肥胖、水肿、合并应用血管活性药物、肾功能损伤、败血症等因素都可能使万古霉素的表观分布容积（volume of distribution,Vd）和清除率（clearance,CL）发生变化,从而产生个体间的药代动力学差异。我们研究万古霉素药代动力学的个体间差异并进行给药方案的预测,为临床给药方案的优化提供一定参考。本研究首先建立了高效液相色谱（high performance liquid chromatography,HPLC）法和液相色谱-串联质谱（liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS）法测定人血浆中万古霉素浓度,并与化学发光酶免疫（chemiluminescent enzyme immunoassay,CLEIA）法进行方法学对比。HPLC法:以去甲万古霉素为内标,100μL血浆样品加入等体积10%的高氯酸沉淀,振荡离心后取上清液进样。采用Agilent Eclipse XDB-C18（250 mm×4.6 mm,5μm）,柱温:35℃,流动相为0.05mol·L-1KH2PO4（PH=3.2）-甲醇（86:14,V/V）,流速为1 mL·min-1,检测波长为230 nm。lc-ms/ms法:100μl血浆样品用300μl乙腈沉淀,振荡离心取上清液加入等体积水稀释后进样。色谱柱为agilenteclipsexdb-c18（100mm×2.1mm,3.5μm）,柱温40℃,流动相为水（含0.1%甲酸）-乙腈（90:10,v/v）,流速为0.20ml·min-1。采用电喷雾化离子源（esi）,多离子反应模式（mrm）检测,万古霉素和内标去甲万古霉素的监测离子对分别为m/z725.0→144.0和718.5→144.0。分别采用建立的hplc法和lc-ms/ms法测定95份临床样本,并与cleia法结果对比发现,两种方法与cleia法有很强的相关性（r=0.9621,p<0.0001和r=0.9466,p<0.0001）,无明显偏倚,可作为cleia法的补充用于临床及科研研究。进一步考察了影响血液病患者万古霉素药代动力学参数的相关因素。我们收集了244名患者的849次常规监测数据及临床资料,合并文献中查找的密集数据资料,采用非线性混合效应模型（nonlinearmixedeffectmodel,nonmem）法建立了万古霉素群体药代动力学一室模型和二室模型,并考察不同因素包括年龄、性别、体重、肌酐清除率、疾病类型等因素对万古霉素药代动力学参数的影响。发现引入肌酐清除率,可显着降低参数的个体间变异（p<0.01）。由于我们研究中的数据来源于常规血药浓度监测结果,为减少模型拟合的误差,选择建立的一室模型用于患者药代动力学参数的预测和给药方案的调整。最终得到的一室模型cl和v分别为4.44±0.42ml·min-1和0.74±0.15l·kg-1,经验证,该模型稳定、有效,具有良好的预测能力和一定代表性,可用于万古霉素稳态谷浓度的预测与给药方案的调整。我们首次建立了蒙特卡罗pk/pd模型来预测不同肌酐清除率和不同mic值时血液病患者的最佳给药方案,并进行验证。我们假定药代动力学参数服从对数正态分布,mic服从离散分布,auc0-24h/mic≥400作为pk/pd目标,设置1000例的运行次数,模拟获得不同给药方案治疗的达标概率（probabilityoftargetattainment,pta）和累积反应分数（cumulativefractionofresponse,cfr）。模型预测当mrsa的mic为0.5μg·ml-1时,标准给药方案可达到满意的抗菌活性,但在mic≥1μg·ml-1时难以获得理想的抗感染效果,推荐根据患者的疾病进展及tdm结果进行给药方案调整,在避免肾毒性的基础上,给与足够的剂量避免mrsa治疗失败。我们也尝试根据蒙特卡罗模型的结果针对患者肾功能水平和致病菌mic情况建议相应的给药方案,用于辅助临床用药方案的调整。MIC≤0.5μgm/L时推荐常规给药方案,当MIC≥1时需提高剂量,肾功能正常患者至少提高剂量至1g q8h。为验证推荐给药方案是否与临床相符,我们收集了25例临床分离出MRSA为致病菌的患者资料,并收集未进行血药浓度监测的6名患者的血浆标本,采用建立的HPLC法和LC-MS-MS法测定万古霉素浓度,利用建立的一室模型预测患者个体的药代动力学参数,发现万古霉素治疗失败组具有更低的AUC0-24h/MIC值,大部分患者的给药剂量偏低,提示万古霉素治疗严重感染的给药剂量可能不足,特别是失败组高MIC的MRSA感染患者,提高剂量可能提高抗感染效果。分析25例患者药代动力学参数间及其与抗感染治疗结局的相关性,发现Ctrough和AUC0-24h/MIC没有显着相关性,仅AUC0-24h/MIC与抗感染治疗结局显着相关（P<0.05）。因此建议在治疗MRSA感染时,利用TDM结果,采用PPK模型预测患者的药代动力学参数,结合患者致病菌的MIC大小,进行个体化给药方案的制定与调整。
二、肝移植受者术后初期万古霉素的药代动力学及药效学研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肝移植受者术后初期万古霉素的药代动力学及药效学研究（论文提纲范文）
（1）基于群体药动学研究泊沙康唑及其合用时间对造血干细胞移植患者环孢素血药浓度的影响（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 泊沙康唑对造血干细胞移植患者环孢素血药浓度的影响 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.2 研究结果 |
| 1.2.1 患者基本资料 |
| 1.2.2 泊沙康唑对CsA血药浓度影响的组内自身前后比较 |
| 1.2.3 泊沙康唑对CsA血药浓度影响的组间比较 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 第二章 泊沙康唑对儿童造血干细胞移植患者环孢素血药浓度的影响 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 患者基本资料 |
| 2.2.2 单因素分析 |
| 2.2.3 多重线性回归分析 |
| 2.2.4 模型的评价 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 泊沙康唑对成人造血干细胞移植患者环孢素药动学影响的群体药动学模型 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 群体药动学模型建立 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 患者基本资料 |
| 3.3.2 PPK模型建立 |
| 3.3.3 模型评价 |
| 3.3.4 模型验证 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 抗真菌药与环孢素的药物相互作用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（2）临床中药学实践及器官移植免疫抑制治疗中联用五酯制剂对他克莫司的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 五味子及其制剂对钙调神经磷酸酶抑制剂影响的研究进展 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一章 临床中药学实践 |
| 1 药学服务概述 |
| 2 临床中药学的构成及职能 |
| 3 临床中药学实践内容 |
| 第二章 器官移植免疫抑制治疗中联用五酯制剂的对他克莫司的影响 |
| 第一节 联用五酯制剂对肝、肾移植术后他克莫司治疗影响的Meta分析 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 小结与讨论 |
| 第二节 五酯制剂联合他克莫司治疗的有效性、安全性、经济性系统评价 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 小结与讨论 |
| 第三节 五酯胶囊对肺移植术后他克莫司治疗的影响 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 小结与讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（3）体外膜肺氧合（ECMO）重症患者卡泊芬净及多粘菌素B的群体药代动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| ECMO影响药物药代动力学的相关机制研究进展 |
| 肺移植围术期中ECMO对卡泊芬净PK影响研究进展 |
| 重症患者中ECMO对多粘菌素B的PK影响研究进展 |
| 课题研究目的 |
| 第一部分 肺移植术后ECMO患者中卡泊芬净群体药代动力学研究 |
| 研究方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 研究结论 |
| 第二部分 重症患者中多粘菌素B群体药代动力学研究及剂量优化 |
| 研究方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 研究结论 |
| 参考文献 |
| 综述 体外膜肺氧合对成人患者抗菌药物药代动力学影响的研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录：英文缩略语表 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表论文情况 |
（5）肝移植受者万古霉素治疗药物监测现状分析及群体药代动力学软件的临床验证（论文提纲范文）
| 1 资料和方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究方法 |
| (1)数据收集 |
| (2)万古霉素初始给药后TDM和分组 |
| (3)万古霉素给药方案调整后TDM以及JPKD软件验证和预测能力评估 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 万古霉素TDM |
| 2.3 万古霉素初始稳态谷浓度达标影响因素分析 |
| 2.4 JPKD对肝移植受者万古霉素谷浓度的预测评价 |
| 3 讨论 |
（6）中国成年肾移植患者服用缬更昔洛韦后更昔洛韦药代动力学及其影响因素研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 绪论 |
| 第一章 肾移植患者服用VGCV后体内药动学研究 |
| 1.引言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 VGCV与 GCV浓度分析 |
| 2.2.1 药品、试剂 |
| 2.2.2 设备 |
| 2.2.3 质谱条件 |
| 2.2.4 色谱条件 |
| 2.2.5 检测方法 |
| 2.3 药动学研究 |
| 2.4 数据分析 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 第二章 中国肾移植患者GCV群体药动学模型及Bayesian法估算患者AUC |
| 1.引言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 患者数据 |
| 2.2 结构模型 |
| 2.3 固定效应模型 |
| 2.4 协变量 |
| 2.5 模型评价 |
| 2.6 MAP法估算患者AUC_(0-24h) |
| 3.结果 |
| 3.1 血药浓度分析 |
| 3.2 PPK模型建立 |
| 3.3 模型验证 |
| 3.4 Bayesian估算 |
| 4.讨论 |
| 第三章 蒙特卡罗法预测中国患者的给药方案 |
| 1.引言 |
| 2.研究对象和研究方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 材料与试剂 |
| 2.3 蒙特卡罗模拟肾移植患者AUC模型 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表论文 |
| 参考文献 |
（7）CYP3A5、CYP3A4和MDR1基因多态性对小儿肝移植术后他克莫司代谢影响的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、小儿肝移植患者术后他克莫司血药浓度特征及CYP3A5基因多态性对他克莫司代谢的影响 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 免疫抑制给药方案 |
| 1.1.3 仪器与试剂 |
| 1.1.4 全血DNA提取 |
| 1.1.5 他克莫司血药浓度监测 |
| 1.1.6 受者临床信息收集 |
| 1.1.7 受者、供者基因型检测 |
| 1.1.9 统计分析 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 受者、供者基本资料 |
| 1.2.2 术后不同时间段患者FK506 C_0与C_0/D |
| 1.2.3 受者、供者CYP3A5、CYP3A4、MDR1基因分布 |
| 1.2.4 术后早期CYP3A5基因对患者术后C_0/D的影响 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 小儿肝移植患者术后血药浓度 |
| 1.3.2 小儿肝移植患者CYP3A5、CYP3A4、MDR1基因分布 |
| 1.3.3 CYP3A5基因对小儿肝移植患者术后C_0/D的影响 |
| 1.4 小结 |
| 二、MDR1基因多态性对儿童肝移植术后他克莫司代谢的影响 |
| 2.1 研究对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 仪器与试剂 |
| 2.1.3 全血DNA提取 |
| 2.1.4 他克莫司血药浓度监测 |
| 2.1.5 受者、供者基因型检测 |
| 2.1.6 统计分析 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 受者/供者CYP3A5基因分型结果 |
| 2.2.2 受者MDR1基因分型结果 |
| 2.2.3 MDR1基因型对儿童肝移植术后他克莫司代谢的影响 |
| 2.2.4 R/D-S亚组患者MDR1基因型对他克莫司代谢的影响 |
| 2.2.5 R/D-F亚组患者MDR1基因对他克莫司代谢的影响 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 三、CYP3A4基因多态性对儿童肝移植术后他克莫司代谢的影响 |
| 3.1 研究对象和方法 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 仪器与试剂 |
| 3.1.3 全血DNA提取 |
| 3.1.4 他克莫司血药浓度监测 |
| 3.1.5 受者、供者基因型检测 |
| 3.1.6 统计分析 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 受者/供者CYP3A4基因分型 |
| 3.2.2 受者CYP3A4基因对他克莫司C_0/D影响 |
| 3.2.3 供者CYP3A4基因对他克莫司C0/D影响 |
| 3.2.4 受者/供者CYP3A4基因对他克莫司C_0/D影响 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 群体药代动力学的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）异基因造血干细胞移植患者的静脉剂型白消安群体药动学研究及其模型预测能力评估（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 数据代码解释 |
| 前言 |
| 第一部分 静脉剂型白消安体内暴露量与异基因造血干细胞移植临床效果的相关性分析 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 预处理方案 |
| 1.3 移植物抗宿主病的预防 |
| 1.4 支持治疗和并发症的防治 |
| 1.5 BU血浆AUC的测定 |
| 1.6 RRT的诊断及分级 |
| 1.7 造血重建的检测 |
| 1.8 移植术后不良反应的评估 |
| 1.9 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 BU血浆AUC |
| 2.3 造血重建情况 |
| 2.4 aGVHD |
| 2.5 RRT |
| 2.6 生存情况 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二部分 异基因造血干细胞移植患者静脉剂型白消安群体药动学研究及其模型预测能力评估 |
| 1 材料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 实验药品与仪器 |
| 1.3 数据分析软件 |
| 2 方法 |
| 2.1 给药方案 |
| 2.2 allo-HSCT患者IVBU血药浓度的测定 |
| 2.3 IVBU群体药动学模型的建立 |
| 2.3.1 数据缺失值和异常值处理 |
| 2.3.2 NONMEM数据文件的建立 |
| 2.3.3 结构模型 |
| 2.3.4 统计学模型 |
| 2.3.5 协变量模型 |
| 2.4 模型的验证 |
| 2.4.1 图形法 |
| 2.4.2 非参数Bootstrp法验证 |
| 2.4.3 VPC验证 |
| 2.4.4 NPDE验证 |
| 2.5 模型预测能力评估 |
| 3 结果 |
| 3.1 受试患者基本资料 |
| 3.2 变量数据分布情况 |
| 3.3 基础模型 |
| 3.4 协变量模型 |
| 3.4.1 协变量间相关性 |
| 3.4.2 体重模型 |
| 3.4.3 协变量筛选 |
| 3.4.4 候选模型 |
| 3.5 最终模型 |
| 3.6 模型验证 |
| 3.6.1 拟合优度诊断图 |
| 3.6.2 非参数Bootstrp法验证 |
| 3.6.3 VPC验证 |
| 3.6.4 NPDE验证 |
| 3.7 模型预测能力评估 |
| 3.7.1 外部验证 |
| 3.7.2 Bayesian预测 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 模型代码 |
| 6.1 基础模型代码 |
| 6.2 候选体重模型代码 |
| 6.3 最终模型代码 |
| 6.4 基础模型外部验证代码 |
| 6.5 体重模型外部验证代码 |
| 6.6 最终模型(体重模型+SEX)外部验证代码 |
| 6.7 体重模型+TBIL外部验证代码 |
| 6.8 体重模型+SEX+TBIL外部验证代码 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 基于群体药动学的Bayesian反馈法在个体化给药中应用的研究进展 |
| 1 群体药动学简介 |
| 1.1 群体药动学的定义及原理 |
| 1.2 群体药动学的研究方法 |
| 1.2.1 NPD和NAD |
| 1.2.2 NP |
| 1.2.3 STS |
| 1.2.4 ITS |
| 1.2.5 NONMEM |
| 2 Bayesian反馈法简介 |
| 3 群体药动学模型结合Bayesian反馈法在个体化给药中的最新应用 |
| 3.1 治疗有效窗窄的药物 |
| 3.2 个体化差异大的药物 |
| 3.3 特殊人群用药 |
| 3.3.1 小儿个体化用药 |
| 3.3.2 老年人个体化用药 |
| 3.3.3 肥胖者个体化用药 |
| 3.4 合并用药 |
| 4 结语 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 攻读研究生期间发表学术论文目录 |
| 致谢 |
（9）万古霉素群体药动学研究及其与利奈唑胺治疗G+球菌感染给药方案的比较（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、万古霉素的群体药动学研究 |
| 1.1 对象与方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 软件 |
| 1.1.3 文献收集 |
| 1.1.4 数据的提取 |
| 1.1.5 固定效应模型的选择 |
| 1.1.6 随机效应模型的选择 |
| 1.1.7 模型的评价 |
| 1.1.8 模型的验证 |
| 1.2 |
| 1.2.1 文献检索结果 |
| 1.2.2 人口学统计学资料 |
| 1.2.3 药动学样本统计结果 |
| 1.2.4 提取方法学验证 |
| 1.2.5 固定效应模型的建立 |
| 1.2.6 随机效应模型的建立 |
| 1.2.7 模型的评价 |
| 1.2.8 模型的验证 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 群体药动学研究的意义 |
| 1.3.2 关于房室模型选择 |
| 1.3.3 药动学参数的影响因素 |
| 1.3.4 药动学与药效学相结合 |
| 1.4 小结 |
| 二、万古霉素和利奈唑胺治疗G+球菌感染给药方案优化 |
| 2.1 材料和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 PK/PD研究材料 |
| 2.1.3 给药方案 |
| 2.1.4 软件 |
| 2.1.5 方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 获取材料结果 |
| 2.2.2 模拟结果 |
| 2.2.3 给药方案推荐 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 研究的意义 |
| 2.3.2 给药方案的选择 |
| 2.3.3 研究结果的意义 |
| 2.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 万古霉素药动学药效学研究现状 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
（10）万古霉素群体药代动力学与药效学分析及给药方案的优化（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语表 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一章 HPLC和LC-MS/MS测定血浆中万古霉素浓度方法学的建立 |
| 1. 引言 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二章 血液病患者静脉滴注万古霉素的PPK研究 |
| 1. 引言 |
| 2. 研究对象 |
| 3. 群体药代动力学模型建立 |
| 4. 结果 |
| 5. 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三章 静脉滴注万古霉素患者的PK/PD研究 |
| 1. 引言 |
| 2. 研究对象和研究方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表论文 |
四、肝移植受者术后初期万古霉素的药代动力学及药效学研究（论文参考文献）
- [1]基于群体药动学研究泊沙康唑及其合用时间对造血干细胞移植患者环孢素血药浓度的影响[D]. 朱丽娥. 福建医科大学, 2021(02)
- [2]临床中药学实践及器官移植免疫抑制治疗中联用五酯制剂对他克莫司的影响[D]. 王一竹. 北京中医药大学, 2021
- [3]体外膜肺氧合（ECMO）重症患者卡泊芬净及多粘菌素B的群体药代动力学研究[D]. 王芊霖. 北京协和医学院, 2021(02)
- [4]利用定量药理学原理优化1例肝移植术后屎肠球菌感染患者的万古霉素治疗方案[J]. 石晓萍,宫钰,王婷,许青. 中国临床药学杂志, 2021(02)
- [5]肝移植受者万古霉素治疗药物监测现状分析及群体药代动力学软件的临床验证[J]. 石晓萍,方洁,王婷,许青,吕迁洲. 中华移植杂志(电子版), 2021(01)
- [6]中国成年肾移植患者服用缬更昔洛韦后更昔洛韦药代动力学及其影响因素研究[D]. 胡珊珊. 上海交通大学, 2020(01)
- [7]CYP3A5、CYP3A4和MDR1基因多态性对小儿肝移植术后他克莫司代谢影响的研究[D]. 罗文辉. 天津医科大学, 2020(06)
- [8]异基因造血干细胞移植患者的静脉剂型白消安群体药动学研究及其模型预测能力评估[D]. 周雅丽. 安徽中医药大学, 2018(02)
- [9]万古霉素群体药动学研究及其与利奈唑胺治疗G+球菌感染给药方案的比较[D]. 刘畅. 天津医科大学, 2016(03)
- [10]万古霉素群体药代动力学与药效学分析及给药方案的优化[D]. 姜慧婷. 上海交通大学, 2015(03)